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  1. Lo+Positivo 33, primavera de 2006
  2. A Ciencia Cierta

La integrasa ¿ahora sí?

a ciencia cierta

Una nueva clase de fármacos en el horizonte

La integrasa, al igual que la proteasa y la transcriptasa inversa, son enzimas que el VIH usa para reproducirse dentro de la célula infectada. Desde principios de los años 90 se están buscando fármacos que actúen inhibiendo la integrasa. En 1995 tuvo lugar el primer encuentro científico sobre la integrasa del VIH en Estados Unidos. Una vez conseguidas moléculas que actuaban inhibiendo la acción de la transcriptasa inversa y de la proteasa de forma eficaz y segura, las revistas y páginas web especializadas hablaban de la tercera diana, la integrasa y auguraban ya entonces la irrupción de una prometedora nueva clase de antirretrovirales. No fue así. Pasaron años y ningún candidato dio resultados positivos en humanos. Parecía ya un objetivo inalcanzable hasta que recientemente datos de nuevos compuestos han realimentado la esperanza. Esta vez parece que podría ser. Los avances en el conocimiento de la interacción entre el VIH y los mecanismos celulares han dado pie a que más de una decena de compañías farmacéuticas se hayan interesado en el desarrollo de un inhibidor de la integrasa. Ahora ya hay candidatos probándose en humanos.

El ciclo vital del VIH

Los virus necesitan infectar células para reproducirse, puesto que no lo pueden hacer por ellos mismos. La integrasa, al igual que la transcriptasa inversa o la proteasa, son enzimas (proteínas) del VIH que cumplen distintas funciones en el complejo proceso de replicación del virus en el interior de la célula infectada. Este proceso se conoce como el ciclo vital del VIH (véase gráfico).

El proceso mediante el cual el virus infecta la célula ocurre en distintas fases. La primera es la entrada del VIH a la célula, momento en el que actúan los inhibidores de la entrada (entre ellos los experimentales inhibidores de los correceptores o el ya comercializado inhibidor de la fusión T-20) impidiendo que se lleve a cabo. Después el VIH vierte en el citoplasma de la célula su material genético y las enzimas que usará para la replicación. El material genético del VIH se presenta en forma de ARN (ácido ribonucleico), pero para poder replicarse debe convertirse antes en ADN (ácido desoxirribonucleico).

El ARN está formado por una sola cadena de material y el ADN por una doble cadena. Es la transcriptasa inversa la que interviene en ese momento, convirtiendo la cadena simple de ARN en una doble cadena de ADN. Dos clases de fármacos actúan impidiendo que esta fase se complete con éxito. Son los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (abacavir, AZT, ddI, ddC, d4T, FTC, 3TC y el análogo de nucleótido tenofovir) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (nevirapina y efavirenz).

¿Qué es la integrasa?

Como las otras dos enzimas fundamentales en la replicación del VIH, la integrasa originalmente se encuentra en el interior del VIH. Entra en la célula, después de la fusión, junto con el resto del material genético del virus. La integrasa facilita que, después de la transcripción inversa, el recién creado ADN viral se integre en el ADN de la célula humana. Con ello, se consigue alterar la programación de la célula para que fabrique VIH.

Después, la doble cadena se divide en dos y forma un nuevo ARN, cuya información será utilizada para la construcción de las partículas que constituirán los nuevos virus. Estos bloques de proteínas son cortados para dar lugar a las diferentes partes del nuevo virus. La enzima que corta estos bloques en pedazos es la proteasa. Éste es el momento en el que actúan los inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir).

Volviendo a la integrasa, ésta es una enzima que interviene en un momento breve pero muy complejo. La integración ocurre en varios pasos que pueden agruparse en dos grandes etapas. En primer lugar el ADN viral se prepara para la integración. En este proceso la integrasa reconoce el nuevo ADN por unas moléculas que se hallan en sus extremos, se pega a él y empieza la preparación. Lo primero es extraer las moléculas de los bordes que se conocen como dinucleótidos GT.

El resultado se transporta al núcleo de la célula donde esta estructura compacta se desintegra y da lugar a la segunda reacción: la transferencia del ADN, que ocurre en varios momentos: los «nuevos » extremos del ADN viral se unen a dos lugares concretos del ADN celular, el ADN pierde dos nucleótidos más de sus extremos y se lleva a cabo una reparación para que el ADN del virus quede totalmente fijado, integrado, en el ADN de la célula.

Una vieja diana

Los primeros candidatos a fármacos para inhibir la integrasa actuaban en el primer paso de la integración. Fue a mediados de los años 90 cuando empezaron a presentarse los primeros hallazgos. La compañía pionera y que más ha investigado sobre esta estrategia terapéutica ha sido Merck (MSD), que ofreció entonces los primeros datos de eficacia in vitro e in vivo. En ese momento se vio que el hecho de que la integrasa sólo actuara en un momento breve en el proceso de replicación del VIH la convertía en una diana difícil de bloquear. Pero se siguió investigando.

En 2000, un equipo de MSD dirigido por Hazuda publicó los primeros trabajos sobre unas pequeñas moléculas que podían actuar en la segunda fase de la integración, en el momento de la transferencia y fijación del ADN viral al celular, estas moléculas se conocen con el nombre de dicetoácidos (DKA, en sus siglas en inglés). Los primeros candidatos de esta clase fueron el L-708,906 y el L-731,988 de Merck, a los que siguieron otros patentados por los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, el S-1360 de la compañía Shionogi y otro compuesto de BMS. Pero con ellos tampoco llegó el éxito. El S- 1360 que la mencionada compañía japonesa desarrolló junto a GSK tuvo que detener su desarrollo en 2003 cuando se encontraba en estudios con animales.

Según su estructura y su actividad, los inhibidores de la integrasa investigados o en investigación se pueden dividir en tres clases. Los anteriores entrarían en la clase de los derivados del ácido benzoilpurívico; además están los derivados de la 8-hidroxiquinolona, con candidatos de MSD, Shionogi o Japan Tobacco; y los polifenoles, un tipo de moléculas que se encuentran en la naturaleza en ciertas plantas como la salvia, las endivias o la lechuga, y que en sus versiones sintéticas están estudiando también algunas compañías.

¿Para cuándo?

MSD con más de treinta moléculas es la compañía que más patentes ha registrado, seguida de Shionogi con aproximadamente una decena y BMS, GSK y Gilead Sciences con un número menor. Como suele ser habitual las universidades estadounidenses también están desempeñando un papel en este campo y han patentado también algunos compuestos. Este elevado número de patentes registradas, sobre todo en los recientes años, ha supuesto que ya haya varios candidatos en ensayos clínicos. Sin duda se están recogiendo los frutos de tamaña investigación, pero ¿llegaremos a tener un inhibidor de la integrasa algún día? El tiempo lo dirá.

El MK-0518 de MSD acaba de completar la Fase II y ha iniciado la Fase III (la previa a su aprobación) en varios países en el mundo, incluyendo seis centros en España. Una molécula de Japan Tobacco, posteriormente comprada por Gilead Sciences, el GS-9137, está ahora en Fase II buscando la dosis óptima. De tener éxito estas investigaciones, el primer inhibidor de la integrasa podría ver la luz antes de que termine esta década.

Si estos fármacos consiguen completar las investigaciones y llegan a estar disponibles, podrían ser útiles para personas con resistencia a los antirretrovirales actuales, pues actúan en un momento distinto del ciclo vital del VIH que los otros fármacos. Pero como ocurre con todos los medicamentos novedosos que llegan a las farmacias en un tiempo récord, la nota negativa será que no conoceremos su toxicidad a largo plazo hasta que miles de personas los estén tomando en todo el mundo. Un tema clásico ya en la historia de los tratamientos del VIH y que está reabriendo el debate sobre los plazos de investigación de los nuevos compuestos, que, si bien son vitales para personas sin otras alternativas, pueden por otro lado comportar riesgos innecesarios para aquellas personas que tienen opciones terapéuticas de probada eficacia y seguridad.

Referencias: COTELLE PH. Patented HIV-1 Integrase Inhibitors (1998-2005). Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, 2006, Vol 1, No 1. 1-15 HAZUDA DJ, FELOCK P, WITMER M, ET AL. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000; 287: 646-50.

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