gTt-VIH

En el número anterior de LO+POSITIVO os ofrecimos una sucinta introducción al candente tema de las resistencias a los fármacos antirretrovirales. En esta ocasión queremos detenernos en las mutaciones del VIH que confieren resistencia a los antirretrovirales. 

 Si en alguna ocasión os han realizado un test de resistencia para comprobar la susceptibilidad del VIH a los fármacos antirretrovirales de vuestra terapia, habréis tenido la ocasión de comprobar que los cambios que se producen en la estructura del virus y que afectan a la sensibilidad de los fármacos se expresan por medio de una combinación de números y letras. Estas ‘etiquetas’, que pueden parecer mensajes crípticos, son las mutaciones que se producen en el VIH cuando se reproduce a sí mismo. Sólo podemos conocer si el VIH es resistente a los fármacos tras un test de resistencia cuyos resultados, hoy por hoy, son de difícil interpretación, pues dependen de la interacción de diversos elementos: los factores combinados que llevaron al fracaso del tratamiento (virológicos, farmacológicos y factores del huésped –paciente naive o con infección crónica-); la pericia del/la médic@ que los interpretará y, por último, la limitación de las técnicas de análisis de resistencias. 

El VIH puede desarrollar en mayor o menor medida resistencia a cada uno de los fármacos actualmente comercializados. En las tablas de la página siguiente podéis observar las mutaciones del VIH asociadas con el desarrollo de resistencia a los análogos de nucleósido (ITIN) y a los no análogos (ITINN). En la próxima entrega de LO+POSITIVO nos ocuparemos de las resistencias asociadas a los inhibidores la proteasa (IP), a los inhibidores de la entrada y a los nuevos fármacos en desarrollo. 

Las mutaciones se describen con una combinación de números y letras. El número hace referencia a la posición de la mutación en la proteína, la primera letra indica el aminoácido que se asocia a la cepa salvaje y la última, el cambio o los cambios que provocan la resistencia al fármaco. 

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) (Tabla I) 

Las mutaciones que confieren resistencia a esta familia de fármacos se pueden clasificar en varios grupos en función del mecanismo por el que se desarrollan: 

Mutaciones de los análogos de la timidina (MAT): M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219Q/E. La resistencia a los análogos de la timidina se produce como consecuencia de una acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones señalados en el número de la mutación. Los virus desarrollan resistencia fenotípica a los análogos de la timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones, cuando aparecen solas, no provocan resistencia cruzada de alto nivel a cualquiera de los otros ITIN, lo que permite el uso posterior de los fármacos restantes de la misma familia.

 M184V: Es la mutación característica de la resistencia del VIH a 3TC, y ahora también a emtricitabina. Esta mutación también es seleccionada con la terapia con ABC y con menos frecuencia con ddI, ante los que presenta un bajo nivel de resistencias. Por otro lado, parece aumentar la susceptibilidad del VIH ante AZT, d4T y tenofovir. 

Q151M: Este grupo de mutaciones suele conferir un alto nivel de resistencia a muchos análogos de nucleósido, pero bajo a lamivudina y tenofovir. Es una mutación relativamente poco frecuente; supone menos del 5% de todos los virus resistentes a los análogos de nucleósido. 

La inserción 69: Esta mutación se asocia a resistencia a todos los análogos de nucleósido y está acompañada a menudo de otras mutaciones. 

Otras mutaciones: 

E44D, V118I: Se desarrolla cada una de ellas en aproximadamente el 1% de las personas no tratadas. Cuando aparecen combinadas provocan resistencia intermedia a 3TC. 

Y115F: Es una mutación poco común que se desarrolla especialmente en pacientes que reciben abacavir, aunque también se ha observado en personas que toman otras combinaciones de ITIN, especialmente junto con la mutación Q151M. 

K65R y L74V: Estas dos mutaciones han sido descritas en fracaso en primera línea con didanosina y zalcitabina. La L74V se ha observado con frecuencia en personas en las que ha fracasado la monoterapia con ddI, pero rara vez se ha desarrollado en pacientes que reciben ddI junto con otros análogos de nucleósido. Recientemente, hemos sabido que la K65R es una mutación primaria de resistencia que emerge durante el fracaso de primera línea de regímenes que contengan tenofovir. Algunos estudios sugieren que AZT podría contribuir a su no aparición. 

V75T: Observada in vitro, puede conferir un ligero cambio de susceptibilidad a d4T. 

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) (Tabla II) 

Es de notar que cada una de las mutaciones de resistencia a los ITINN puede causar un alto nivel de resistencia. Además, se produce resistencia cruzada entre los fármacos de esta familia, lo que limita las opciones de tratamiento en el futuro. Las mutaciones K103N y  Y188L, seleccionadas preferentemente por efavirenz, pero también por nevirapina, provocan resistencia cruzada a todos los otros antirretrovirales de la misma clase. La mutación Y181C seleccionada por nevirapina se asocia con frecuencia con fracaso al cambiar a efavirenz. Una característica de nevirapina y efavirenz, los ITINN de uso más generalizado, es su larga vida media farmacológica. Este rasgo, que podría ser beneficioso en el contexto de un tratamiento continuado, llega a ser problemático cuando se debe interrumpir la terapia o cuando se prescriben cursos de tratamiento muy cortos. De hecho, tras la interrupción de tratamiento con estos fármacos o tras una única dosis, la concentración en plasma de los fármacos disminuye muy lentamente por lo que el VIH se expone a niveles sub-inhibitorios y aumenta el riesgo de desarrollar virus resistentes. Por ello se aconseja que si se desea interrumpir una terapia con no nucleósido, éste se abandone unos días antes que el resto. 

Fuentes: 

• CLAVEL, F, SORIANO, V, ZOLOPA, A R, HIV Infection Antirretroviral resistance. Scientific basis and Recommendations for management, BASH, PARIS, 2004.
•  Simposium sobre resistencia del VIH a los fármacos antirretrovirales, MADRID, 23 DE MAYO DE 2003, FUNDACIÓN WELLCOME ESPAÑA, SCM, MADRID, 2003.
•  LISTADO AMPLIAMENTE RECONOCIDO DE MUTACIONES DEL VIH DE LA UNIVERSIDAD DE STANFORD, CALIFORNIA, EE UU: HTTP://HIVDB6.STANFORD.EDU/ASI/DEPLOYED/INPUT/SCORES/COMMENTS_RT.TXT
• INTERESANTE SITIO WEB DEDICADO EXCLUSIVAMENTE A LA RESISTENCIA A LOS FÁRMA COS ANTIRRETROVIRALES: WWW.HIVRESISTANCEWEB.COM