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  1. Lo+Positivo 26, otoño 2003
  2. A Ciencia Cierta

Tratamientos para el siglo XXI (II) La interferencia del ARN

a ciencia cierta

 

En el número anterior de LO+POSITIVO repasamos algunas de las nuevas estrategias de tratamiento del VIH en investigación, como la inhibición de la entrada del virus a la célula a infectar, la inhibición de la integrasa en el núcleo celular y la inhibición del ensamblaje final de las partículas provirales en la célula infectada. Diseños cuya investigación avanza y que en el caso de los inhibidores de la entrada, se han materializado ya con el desarrollo y aprobación en Europa del primero de la nueva clase: Fuzeon® (T-20). En esta segunda entrega abordamos principalmente una nueva táctica que se encuentra en fases mucho más preliminares, pero que causó gran expectación en la X Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada este año en Boston. Contó con un simposio en exclusiva y la sala se llenó hasta la bandera. Se trata de la interferencia del ARN. 

 

Por amor a la petunias

Según cuenta Scott M. Hammer en un interesante artículo publicado en prn.org [1] en 1996 un grupo de investigadores botánicos de la Universidad de Arizona, EE UU, liderado por el Dr. Rich Jorgensen, intentó intensificar el color de unas petunias introduciéndoles un nuevo gen productor de pigmentación. El resultado no fue satisfactorio, todo lo contrario, las flores palidecieron, incluso algunas perdieron su color y quedaron blancas. Después de darle muchas vueltas, est@s investigadores se dieron cuenta de que el nuevo gen y el gen de las petunias se habían suprimido mutuamente. Uno había anulado al otro y vicerversa. Este experimento sirvió para descubrir un nuevo mecanismo celular: el silenciamiento de genes. 

Posteriormente se descubrió que además de en muchas plantas puede darse también en seres vivos superiores, incluso en mamíferos. Este fenónemo se debe a una maquinaria celular que puede degradar el ARN (ácido ribonucleico) inactivándolo. "El truco es introducir en las células pequeñas piezas sintéticas de ARN que tienen la misma secuencia de signaturas que la del ARN al que se quiere atacar", aseguró el Dr. Mario Stevenson del Centro Médico de la Universidad de Massachusetts en Worcester (EE UU) en el transcurso de una rueda de prensa en el Hynes Convention Center de Boston durante la Conferencia sobre Retrovirus. 

El silencio de los genes

Desde que se descubriera que la interferencia de ARN funciona en células humanas, varios grupos de investigadores han estado trabajando en el desarrollo de técnicas de silenciamiento para inhibir la replicación del VIH. Según Hammer hay dos posibles áreas de trabajo a tener en cuenta: 

1. El silenciamiento de los genes responsables de la expresión de los receptores y correceptores claves de   las células no infectadas. 

2. La interferencia de los genes responsables de la replicación del VIH dentro de las células infectadas. 

La Dra. Judith Lieberman del Centro Médico de la Universidad de Harvard en Boston (EE UU), presentó en la CROI datos de una investigación de laboratorio en la que en el tubo de ensayo infectaron a macrófagos con ARNic (segmentos cortos de ARN interferente) [2]. El resultado fue una significativa supresión de la replicación del VIH incluyendo a cepas resistentes a los antirretrovirales disponibles en la actualidad. "Descubrimos que las combinaciones de ARN interferente corto (ARNic) dirigidas a los genes celulares y virales pueden suprimir por completo la infección por VIH en macrófagos", dijo a l@s participantes en el simposio de la conferencia. "Una única aplicación de ARNic proporciona una protección de larga duración en estas células no divisoras, y desaparece a las 2 ó 3 semanas." Otro interesante descubrimiento de este equipo fue que las células ya infectadas con VIH podían ser suprimidas. 

La prueba en ratones

Un paso más allá y experimentando in vivo, con dos modelos de ratones con un tipo de hepatitis autoinmune, la Dra. Lieberman intentó silenciar la expresión del receptor celular Fas. "La mayoría de las hepatitis fulminantes de etiología diversa son mediadas por Fas", explicó. Tras la inyección intravenosa de ARNic, el 90% de las células del hígado absorbió el ARNic. La expresión de Fas se silenció eficazmente y la protección se prolongó durante 10 días [3]. 

Los hallazgos sugieren que "puede que tal vez no sea necesaria la terapia génica para aplicar el ANRic", dijo la Dra. Lieberman, pues "la inyección de ARNic puede ser absorbida por las células hepáticas y el silenciamiento puede ser muy eficaz, muy específico y de larga duración." Según esta investigadora se trata de la primera demostración de la protección en seres vivos utilizando la interferencia del ARN en un modelo de enfermedad. 

Quedan todavía muchos interrogantes, añadió. "No está claro que estos hallazgos puedan extrapolarse a organismos superiores... Pero es concebible que la aplicación regional sea una alternativa para los primates. Esto es sólo el principio, pero creo que es un interesante primer paso." 

Según el Dr. Stevenson, estos hallazgos tienen amplias implicaciones sobre el tratamiento de infecciones causadas por virus o bacterias. "La esperanza es que este tipo de aproximaciones inicie su camino como terapia para el VIH/SIDA en un futuro no demasiado lejano", afirmó. 

Otro trabajo, llevado a cabo por un equipo del Instituto Médico Howard Hughes de la Universidad de Duke (EE UU) con el Dr. B. R. Cullen a la cabeza, mostró como en el tubo de ensayo introduciendo ARNic directamente o mediante plásmidos o vectores retrovirales se inhibía la replicación del VIH en células humanas; atacando al ARN mitocondrial (ARNm) del VIH o bloqueando el correceptor CCR5, indispensable para la replicación del VIH. [4].

Como apuntábamos en el número anterior el bloqueo del CCR5, el correceptor que el VIH usa en las fases iniciales de la infección, no es garantía de que el VIH no mute y seleccione otros correceptores, como el CXCR4, usado en las fases más avanzadas de la infección. Además, ahora hace un año se presentaron datos que señalaban que la inhibición del CCR5 podría propiciar una más rápida evolución del virus de la hepatitis C, lo que cuestionaría el uso de esta estrategia en personas con VIH y VHC. 

Tendremos que esperar a la CROI de 2004 para saber cómo evolucionan las investigaciones de esta novedosa estrategia y si existe fundamento para que los experimentos pasen a la clínica. 

El antisentido

La idea de las terapias antisentido consiste en el diseño de moléculas que son un ‘reflejo’ exacto de parte del código genético del virus diana, en este caso del VIH. El fármaco se encaja al virus y lo bloquea desactivándolo. En 1998, la aprobación de la primera terapia antisentido para tratar la retinitis por citomegalovirus, Vitravene®, disparó el interés por esta clase de compuestos. Este antiviral fue desarrollado Isis Pharmaceuticals y comercializado por CIBAVision, divisiones oftalmológicas del gigante farmacéutico Novartis. 

En la actualidad Enzo Therapeutics, otra compañía especializada en este campo, está desarrollando un fármaco antisentido para el tratamiento del VIH, el HGTV43, que está diseñado para suministrar genes antisentido a células de personas con infección por VIH. Estos genes se incorporan al ADN de las células madre para que a continuación se diseñe la producción de ARN antisentido anti-VIH que ofrezca resistencia al VIH y así prevenga su replicación. Este compuesto se encuentra en Fase II de investigación en humanos. De completarse, sus resultados darán luz a la viabilidad de esta sofisticada técnica. 

Referencias: 

[1] Scott M. Hammer: View From the Pipeline: The 2003 Review of Experimental Antirretrovirals (www.prn.org).

[2] J. Liberman. Some Steps Towards Moving RNA Interference to the Clinic. 10th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Boston 2003. Abstract 51.


[3] D. Mitchell. La interferencia de ARN podría constituir una nueva aproximación terapéutica a la infección por VIH. Dr.Fax 77 (www.gtt-vih.org).


[4] B. R. Cullen. Using RNA Interference to Inhibit HIV-1 Replication and Infection. 10th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Boston 2003. Abstract 52. 

 

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