gTt-VIH

En este momento se comercializan en España 16 fármacos para el tratamiento del VIH. A finales de la década de los 80 y primera mitad de los 90 los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) eran la única opción. En 1996 llegaron los inhibidores de la proteasa (IP), una nueva clase que revolucionó la terapia. Empezaba la era del Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad o era TARGA. Más tarde, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) se sumaban a las dos clases ya existentes y con ello aumentaban las posibilidades de realizar combinaciones de tres o más antirretrovirales. Pero el desarrollo de resistencias, la toxicidad y  las exigencias de adhesión han sido la nota negativa de estos avances. Ahora, además de mejoradas versiones de las clases ya existentes, se está experimentando con nuevas clases de fármacos, nuevas formas de frenar el VIH. Pero ¿cuáles son las principales estrategias terapéuticas en investigación?

Todos los fármacos disponibles en la actualidad actúan en el interior de la célula infectada inhibiendo la replicación del VIH, ya sea interfiriendo en la transcripción inversa (ITIN e ITINN) o impidiendo la acción de la proteasa (IP). La transcripción inversa [véase Gráfico, número 2] es el proceso por el que el ARN (el material genético que lleva el VIH en su núcleo), una vez dentro del citoplasma celular, se desdobla dando lugar a una cadena de ADN proviral. Para ello usa una enzima, la transcriptasa inversa. La proteasa es también una enzima que interviene en una de las últimas fases de la replicación del VIH en el interior de la célula [véase Gráfico, número 4]. Su función es como la de una tijera, pues "corta" el nuevo material genético en partículas que luego se ensamblarán convirtiéndose en nuevos virus. Si bien a mediados de los 90 se pensó en la posibilidad de que esta doble acción pudiera, con el tiempo, erradicar el VIH, no tardó en descartarse este extremo. 

Impedir que el VIH infecte las células

Desde 1996, cuando se descubrieron los escurridizos correceptores CCR5 y CXCR4 de las células con CD4 (linfocitos T CD4, macrófagos y monocitos), el proceso mediante el cual el VIH entra en las células ha sido un foco principal de la investigación. Ahora se sabe mucho más sobre este complicado proceso, lo que ha llevado al desarrollo de inhibidores para cada uno de los pasos de la entrada del VIH. 

El proceso de fusión y entrada del VIH [véase Gráfico, número 1] en la célula empieza con interacciones entre un complejo de proteínas de la cubierta del virus (conocido como gp160), los CD4 y los correceptores celulares CCR5 y CXCR4. Este complejo de proteínas del VIH está formado por un grupo de tres glicoproteínas (gp41) que sirven de anclaje del conjunto a la cubierta del virus y tres glicoproteínas (gp120) que contienen los puntos de unión al CD4 y a uno de los correceptores de la superficie celular. Así, el primer paso de la unión del VIH a la célula comprende el engarce del gp120 viral al CD4 celular y posteriormente a otro correceptor, el CCR5 o el CXCR4. Posteriormente el conjunto gp41 penetra la membrana de la célula en forma de arpón, consiguiendo aproximar las membranas del virus y de la célula y permitiendo su fusión y la subsiguiente entrada de la cápside viral en el citoplasma celular. 

Aunque todavía queda mucho por investigar para conocer más en detalle este proceso múltiple, se sabe lo bastante de estos siguientes tres pasos principales como para desarrollar estrategias terapéuticas: 

• la unión del gp120 al CD4, 
• la unión del gp120 al CCR5 o CXCR4, 
• la fusión del gp41. 

Son varios los compuestos en investigación de esta nueva clase de inhibidores de la entrada y de la fusión, cuya principal aportación es que son activos frente a virus con resistencia a todas las clases existentes. De todas formas para que sean eficaces hay que tomarlos también en combinación con otros antirretrovirales. El T-20, cuya comercialización en España se prevé para este mismo año, es el primero de esta clase. Impide que el VIH se fusione e inserte su material genético en la célula. Le sigue el T–1249, que ha mostrado actividad frente a cepas de VIH resistentes a T–20. Ambos están siendo desarrollados conjuntamente por Trimeris y Roche. 

Otro candidato es el PRO 542, de Progenics Pharmaceuticals, un receptor CD4 soluble que neutraliza el gp120 antes de que pueda unirse al CD4 celular. En este momento está completando su Fase II de desarrollo. La principal desventaja de estos tres nuevos productos respecto a los disponibles en la actualidad es que precisan ser inyectados subcutáneamente. En el caso de T-20, además, se pueden dar reacciones adversas en el sitio de inyección. 

Dos compuestos de administración oral están siendo desarrollados por Schering-Plough. Se trata de dos antagonistas del CCR5, cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la unión del virus a este correceptor celular. La primera vez que se mostró la viabilidad de esta estrategia fue en febrero de 2002 en la IX Conferencia sobre Retrovirus en Seattle, EE UU, donde se ofrecieron resultados del SCH–C en 12 personas con infección crónica por VIH. En breve se prevé el inicio de la Fase II del SCH-C con ensayos en unos 50 centros de varios países, entre ellos España. El otro candidato, el SCH–D, desarrollo ha empezado más tarde, ha mostrado de entrada ser cuyo más potente que el SCH-C en el tubo de ensayo. Otras compañías como Pfizer, GlaxoSmithKline o las japonesas Ono y Takeda también tienen moléculas de esta nueva clase en investigación. 

Si bien es cierto que el VIH tiende a utilizar el CCR5 en las fases iniciales de la infección por VIH, en las fases avanzadas utiliza el CXCR4, lo que podría excluir o minimizar el uso de esta clase en personas con múltiple fracaso virológico. Habrá que ver también si el VIH muta para dejar de usar el CCR5 a favor de otros de los muchos receptores presentes en la superficie celular, como el mismo CXCR4. Además, el pasado otoño se publicaron informaciones que señalaban que la inhibición del CCR5 podría propiciar una más rápida evolución del virus de la hepatitis C, lo que pondría en cuestión el uso de esta clase en personas coinfectadas. 

Una diana en el corazón de la célula: la integrasa

Después de la transcripción inversa, el material genético del VIH, ya en forma de cadena doble (ADN proviral), se integra en el genoma del núcleo celular. El gen de la integrasa es esencial en este proceso [véase Gráfico, número 3]. El genoma celular lee el ADN proviral y empieza a producir copias. Aunque está siendo difícil de desarrollar, la inhibición de la integrasa es una estrategia en la que hay depositadas muchas esperanzas. Los principales obstáculos que han surgido en su desarrollo han sido farmacocinéticos, de toxicidad celular y de falta de correlación en algunos ensayos entre la inhibición de la integración y la inhibición de la replicación viral. No obstante, varios candidatos avanzan en su evaluación. GlaxoSmithKline junto a Shinogi Pharmaceuticals está desarrollando el S–1360, del que se presentaron datos en voluntari@s VIH negativ@s en julio de 2002 en la XIV Conferencia Internacional de Barcelona que apuntaban hacia la viabilidad de la dosis única diaria. En este momento se están llevando a cabo estudios en Fase I y II. Otro inhibidor de la integrasa que ya está en ensayos clínicos es el L–870810 de la farmacéutica Merck. A pesar de tener diferencias estructurales, un informe presentado el pasado mes de febrero en la X Conferencia sobre Retrovirus celebrada en Boston, EE UU, sugería la posibilidad de resistencia cruzada entre estos dos inhibidores de la integrasa. 

El poder de los dedos de zinc

El núcleo del VIH o nucleocápside es una estructura proteica que incluye secuencias de aminoácidos que se llaman dedos de zinc porque parecen dedos en forma de bucle y llevan átomos de zinc que actúan como elementos de unión. Los dedos de zinc tienen un papel esencial en la formación de nuevos virus, reconocen y se unen al nuevo ARN y lo empaquetan para crear nuevos viriones [véase Gráfico, número 5]. También puede que jueguen un papel en el proceso de la transcripción inversa. Los experimentos en los que se ha conseguido desprender el zinc de la secuencia de aminoácidos, han mostrado que las nuevas partículas virales que se producen no incorporan el ARN viral y por lo tanto no son infecciosas. Un candidato de esta clase es el ACH–0100703 de Achillion Pharmaceuticals, que ha mostrado actividad anti-VIH sin causar toxicidad celular. Este laboratorio está evaluando éste y otros compuestos parecidos para el inicio de ensayos clínicos. 

En el próximo número de LO+POSITIVO seguiremos repasando las principales estrategias terapéuticas en investigación, como la novedosa técnica de la interferencia del ARN que contó con un simposio dedicado en exclusiva en la edición de este año de la Conferencia sobre Retrovirus de Boston. 

Referencia:
SCOTT M. HAMMER: VIEW FROM THE PIPELINE: THE 2003 REVIEW OF EXPERIMENTAL ANTIRETROVIRALS (www.prn.org)