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El ratón y el gato

en persona

El programa científico de la XVI Conferencia Internacional del SIDA (CIS) de Toronto se estructuró en cinco itinerarios (o tracks) paralelos: a) biología y patogénesis del VIH; b) investigación clínica, tratamiento y asistencia; c) epidemiología, prevención e investigación sobre la prevención; d) ciencias sociales, de la conducta y económicas, y e) políticas. A continuación os ofrecemos las noticias más relevantes de cada uno de estos itinerarios. 

El RATÓN Y EL GATO

CUANTO MÁS SABEMOS DEL VIH, más nos fascina cómo de sofisticados son los mecanismos que utiliza para escapar, manipular o eliminar las defensas del organismo humano que buscan reconocerlo y eliminarlo. Lo que hace precisamente tan único y a la vez tan escurridizo al virus de la inmunodeficiencia humana es su capacidad de adaptación, el que pueda sortear uno a uno todos los obstáculos que el sistema inmunitario pone a su paso para evitar que se replique, se extienda y acabe por colonizar a su huésped, o sea, nosotr@s. En Toronto descubrimos algunos más de los trucos de los que se vale este retrovirus para sobrevivir en un medio tan hostil. 

IMAGEN: Gato-y-raton-VIH

El itinerario o track A de la Conferencia Internacional del SIDA suele ser el más árido y de difícil comprensión si un@ no es especialista en la materia. Y no nos referimos a ser médic@, sino a tener nociones avanzadas de inmunología, virología y vacunología. Las del itinerario A son investigaciones de laboratorio o con animales, lo que conocemos como fase preclínica, y para describirlas se utiliza una jerga esotérica basada a su vez en dar por descontado el conocimiento de otras muchas referencias. Pero entender la patogénesis y la biología del VIH es fundamental para poder controlarlo con mejores medicamentos y para encontrar algún día, esperamos no tan lejano, la deseada vacuna. 

Hemos intentado resumiros lo más destacado del itinerario A con un lenguaje más llano del original pero sin perder la concreción o el rigor, por lo que podría ser que aún necesitéis consultar un glosario o recurrir a los buscadores de internet durante la lectura. Lo hemos estructurado en tres bloques independientes, así no es imprescindible comprenderlo todo para entender una parte. 

Cuanto más activado el sistema inmunitario, mejor para el VIH

El VIH necesita del sistema inmunitario para reproducirse. De hecho, sin una activación de este sistema que suponga la proliferación de diferentes tipos de células, como los linfocitos T (preferidas por el virus), el VIH tendría serias dificultades o tal vez simplemente no podría encontrar células que infectar para hacer copias de sí mismo. 

El primer conjunto de investigaciones presentadas en la Conferencia describen cómo el VIH estimula el sistema inmunitario en su propio beneficio: provocando la activación de las células T y que éstas se reproduzcan hace que el VIH pueda infectarlas con más facilidad y rapidez, extendiendo la infección. 

El sistema inmunitario innato cuenta con unas proteínas denominadas receptores TLR (toll-like receptors, en sus siglas en inglés) que reconocen la presencia de microbios y activan la respuesta de las células inmunitarias. Una investigación presentada en Toronto mostró que el VIH dispone de regiones que estimulan el sistema inmunitario por medio de los receptores TLR 7 y 8, lo que deriva en una activación inmunitaria crónica: de este modo ante la presencia del VIH, el sistema inmunitario no deja nunca de estar activado y ofrece células para que puedan ser infectadas por el virus. 

Más en detalle, los experimentos hicieron patente que al poner en contacto en el laboratorio linfocitos T con secuencias de ARN del VIH se induce la activación de una molécula denominada CDC9 que es conocida por ser un marcador de la activación de las células T. De esta manera, queda demostrado que el VIH manipula el sistema inmunológico para manejar él mismo la evolución de la infección. 

Por el contrario, hay escenarios en los que el sistema inmunitario sí puede evitar que el VIH consiga cronificarse. Es el caso de grupos de mujeres (trabajadoras del sexo) que están muy expuestas al VIH, pero permanecen seronegativas de modo persistente. Un estudio mostró cómo la sangre periférica (la que se extrae del brazo, para aclararnos) de estas mujeres expresa una mayor susceptibilidad a la estimulación de receptores TLR mediante la producción de más interleuquina 10 (IL-10) inmunosupresora y de menos interferón gamma inmunoestimulador. Dicho de otro modo, en estas mujeres, el sistema inmunitario se inhibe, se deprime, para evitar que el VIH aproveche la proliferación de células para infectarlas. 

Otra pista sobre cómo se autorregula el sistema inmunitario y puede controlar el VIH nos la dan los modelos animales. Existe un tipo de primate conocido como mono verde africano, que se caracteriza por tener una infección por VIH no patogénica (significa que la presencia del virus no deriva en enfermedad): estos monos muestran grandes cantidades de células T reguladoras (CTR). Las CTR son un subconjunto de células a las que se ha prestado bastante atención en los últimos cinco años y que pueden detectar y prevenir la hiperactivación inmunitaria (una proliferación excesiva de la respuesta inmunitaria que puede ser perjudicial para el propio organismo). 

Se estudiaron ocho de estos monos verdes africanos y se descubrió que había una prevalencia mucho más alta de células que expresaban el gen FOXP3 (un marcador de la presencia de CTR) lo que podría explicar que el sistema inmunitario de estos animales se mantenga preparado para actuar pero a la vez mantenga a raya la hiperactivación inmunitaria propia de la infección por VIH. 

Otro ejemplo de modelo animal tiene que ver con el papel que cumplen las citoquinas (proteínas mensajeras del sistema inmunitario) antiinflamatorias. Al comparar monos verdes africanos que estaban infectados por VIH pero no desarrollaban la enfermedad, y macacos rhesus también infectados que sí la desarrollan, se comprobó una gran diferencia en el patrón de expresión de las citoquinas que producían: los macacos rhesus expresaban más citoquinas antiinflamatorias que los monos verdes. De hecho, en los rhesus las moléculas antiinflamatorias causaban una activación generalizada de las células T que llevaba a su vez a la rápida progresión de la infección por VIH. 

Esto puede tener importantes implicaciones para la búsqueda de la vacuna o para las estrategias que persiguen neutralizar la infección por VIH sin necesidad de antirretrovirales, como destacó en Toronto la investigadora Françoise Barré-Sinoussi. Ella cree que el desarrollo de una vacuna para el SIDA tiene que dirigirse tanto a la infección por VIH propiamente como a las señales patogénicas precoces, esto es, aquello que nos indica que se está produciendo una alteración del sistema inmunológico desde los primeros estadios de la infección. Para ello necesitaríamos sustancias que pudieran utilizarse para neutralizar la activación inmunitaria que observamos en individuos infectados. 

El virus y sus circunstancias

Las vacunas clásicas para las enfermedades infecciosas (la gripe, la viruela, la hepatitis, etc.) están basadas en la inoculación del mismo microbio que el que provoca la enfermedad correspondiente pero atenuado. De este modo, el sistema inmunológico desarrolla defensas que preserva en la memoria para ser activadas cuando el microbio real, completo, se presente en el organismo. 

En el caso del VIH esta estrategia no es posible ni probarla porque es demasiado peligrosa: el VIH tiene una gran capacidad para recomponerse, y nadie garantiza que una vacuna basada en un virus atenuado no pudiera convertirse en un VIH totalmente funcional e infeccioso. 

La vacuna del SIDA debe buscar otras vías. En Toronto se exploraron tres: nuevos adyuvantes, nuevos vectores y la incidencia en el entorno. 

Hubo varias presentaciones sobre la relevancia de nuevos adyuvantes, moléculas que pueden activar respuestas inmunitarias que sean eficaces frente al VIH. Por ejemplo, el uso de moléculas propias del sistema inmunitario que puedan generar una respuesta eficaz de células T que a su vez pudieran eliminar las otras células infectadas. Entre dichas moléculas hay una denominada ligando 41BB (proteína específica de la superficie de las células T) que cuando se introduce en una vacuna en laboratorio induce niveles muchos más altos de producción de citoquinas, de interferón, de células T aniquiladoras y de proliferación de linfocitos en general, lo que es en principio una buena señal. Habría que probar, pues, si esto funciona también en humanos y tiene eficacia para evitar la infección crónica por VIH. 

Otra alternativa son las moléculas que puedan detener la replicación del VIH, como la interleuquina 27. La IL-27, que es producida por monocitos (glóbulos blancos precursores de los macrófagos), sirve para inhibir de una manera muy eficiente la replicación viral en células CD4 y en los propios monocitos. La IL-27 se puede activar con el uso de VPH-VLP (partículas no infecciosas derivadas del virus del papiloma humano que tienen capacidad para generar una respuesta inmunitaria antiviral y antitumoral) y podría investigarse si es útil para suprimir la replicación del VIH e hipotéticamente usarse como vacuna. 

Los vectores son los vehículos que se emplean para transportar las moléculas que pueden activar una respuesta inmunitaria, en este caso frente al VIH. Un grupo mostró en Toronto que se puede imitar un virus que contenga las fibras del Adenovirus 35 (Ad35), que tiene una gran capacidad de infectar las células dendríticas. Estas células son las más potentes a la hora de detonar la respuesta inmunitaria, lo que es un claro efecto de la eficacia de una vacuna. L@s investigadores observaron que al utilizar una vacuna de este tipo para inmunizar un macaco podía eliminarse totalmente la carga viral del macaco infectado, en contraste con otras estrategias o vectores que no pueden contener la replicación viral por completo sin presencia de tratamiento antirretroviral. 

El último aspecto importante y que de alguna manera resulta novedoso es el enfoque de que las vacunas no sólo se dirijan al propio VIH sino también al entorno en el que se desenvuelve, en concreto a la presencia de otros patógenos presentes que ayudan a la replicación del VIH. 

Uno de ellos es el virus del herpes simple 2 (VHS-2). Un trabajo presentado en la Conferencia atribuye al VHS-2, a partir de un modelo matemático, el 50% por cierto de las infecciones por VIH. El VHS-2 está asociado con la presencia de un marcador de activación celular conocido como CDC9, ya mencionado en el apartado anterior, que indica una alta presencia de células T muy activadas. A su vez, la alta activación de las T CD4 es un campo propicio para la replicación del VIH, como hemos explicado más arriba. 

Una estrategia de contención del VIH podría ser entonces intentar eliminar la presencia del VHS-2. Si se consiguiera, el entorno en el que se tendría que mover el VIH le sería más inhóspito, lo que podría facilitar la eficacia de una vacuna. 

Otra estrategia podría basarse en el hecho de que la infección por VHS-2 incrementa los niveles de DC-SIGN (un receptor del VIH en células dendríticas inmaduras; iDC, en sus siglas en inglés) y de CCR5 (un correceptor del VIH en células CD4+). Esto estimula la infección por VIH, lo que a su vez lleva a una reactivación y expansión del VHS-2, completando el círculo. De nuevo, la eliminación o control del VHS-2 rompería el ciclo de influencias mutuas y pondría las cosas mucho más difíciles al VIH. 

El vigor de un retrovirus

El tercer y un último bloque temático al que se prestó especial atención en la conferencia fue el fitness viral. De difícil e incierta traducción, por fitness viral se entiende la situación en que se encuentra el VIH en un momento dado para cumplir con su función básica, que es reproducirse. En castellano podría utilizarse “el estar en forma” del virus o más sencillamente, aunque no sea exactamente lo mismo pero se le acerca, vigorosidad. 

Parece estar claro que conforme avanza la infección, la vigorosidad del virus aumenta, y que de hecho son varias las razones detrás de este fenómeno. Una de ellas son las mutaciones del VIH que implican la eliminación de secuencias virales que puedan ser reconocidas por los linfocitos T citotóxicos (LTC). Si el VIH muta para eliminar partes de sí mismo que eran reconocidas por los LTC, éstos no pueden cumplir su objetivo de eliminar el virus, porque ya no lo detectan. 

Durante bastante tiempo se ha especulado sobre si cada mutación de escape frente a la acción del sistema inmunológico le suponía al VIH una pérdida de fitness, esto es que de alguna manera se debilitara y perdiera vigor, capacidad replicativa. Como si pagara un peaje por el hecho de mutar. 

En Toronto pudo escucharse que puede haber descenso o aumento de la vigorosidad del virus dependiendo de si hablamos del principio de la infección o de fases más avanzadas. En efecto, si bien existe evidencia de que las mutaciones de escape frente a los LTC en el gen gag del VIH reducen la vigorosidad de éste, esto ocurre sólo en un estadio muy tardío de la infección (cuando está muy extendida). Por el contrario las mutaciones de escape en el gen de la envoltura del VIH emergen en un estadio precoz y resultan en una vigorosidad significativa: las mutaciones de escape en ese momento permiten al VIH reproducirse mejor. 

También se habló de cómo el VIH se defiende ante la acción del sistema inmunitario. El Vpr es un gen auxiliar (no forma parte de la estructura básica) del VIH que éste utiliza para ayudarse durante la reproducción en linfocitos T o en macrófagos. Las investigaciones mostraron que Vpr induce el suicidio celular (apoptosis) en células T y en neuronas, lo que en el caso de las primeras supone una molestia menos para el VIH. 

Además, el VIH utiliza otro mecanismo bastante sofisticado para repeler otra defensa, el ARN interferente (ARNi). El ARNi es un mecanismo que la célula utiliza para impedir la reproducción del VIH –y de otros virus- en su interior: es una cadena de ARN propia de la célula que se coloca (“interfiere”) en medio de la copia del ARN viral justo en el momento en el que la copia está siendo creada a partir del original. Al parecer, el VIH utiliza ARN viral de señuelo como reclamo y consigue que el ARNi se equivoque y se le una, evitando por ende que éste se pegue al ARN auténtico y que éste siga adelante tranquilamente con su replicación. 

Para acabar con la descripción del múltiple impacto del VIH sobre el sistema inmunológico, en la Conferencia pudo entenderse que el virus no sólo actúa sobre las células que lo reconocen especialmente (como los linfocitos), sino también sobre el conjunto de células del sistema. Por ejemplo, un estudio mostró que si se exponen a infección las células T más importantes, sólo queda infectado menos del 1% de éstas, pero que si se observa el patrón de expresión genética en el laboratorio, se puede comprobar que todas las células han experimentado algún cambio, por lo que en realidad lo que queda alterado es todo el sistema inmunitario. 

El conocimiento del largo, prolijo y complejo proceso de interacción del VIH y el sistema inmunológico puede resultar por un lado deprimente, porque hace visible cómo el virus supera cada una de las barreras que le salen al paso, pero por otro es esperanzador, porque identifica nuevas dianas terapéuticas hacia las que dirigir fármacos innovadores y esclarece paulatinamente el contexto en el que podría probarse la eficacia de la vacuna. 

  

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