gTt-VIH

La dificultad de tratar a l@s niñ@s que viven con VIH no solamente se debe al insuficiente interés y la falta de liderazgo por parte de la industria farmacéutica y de las autoridades públicas para que se desarrollen formulaciones pediátricas tan pronto como sea posible. A ello se tienen que sumar otros obstáculos tales como la ausencia de datos de farmacocinética y farmacodinámica en esta población, el desafío que supone la adhesión al tratamiento a estas edades, la constante evolución del sistema inmunitario de l@s niñ@s, además de factores sociales y psicológicos complejos relacionados con la infección. Para mejorar el abordaje de la infección en l@s niñ@s, es urgente que se lleve a cabo más investigación clínica en esta población, lo que tampoco va sin dificultades.

Interpretar las recomendaciones

En la mayor parte de las personas con VIH los marcadores virológicos e inmunológicos sobre los que se basa el uso de los tratamientos antirretrovirales suelen ser muy similares. En el caso de l@s niñ@s existen algunos factores únicos que se han de tomar en cuenta. Es esencial, por ejemplo, saber que la farmacocinética y farmacodinámica de los antirretrovirales, aspectos que influyen en su biodisponibilidad, son muy distintos en l@s niñ@s que en l@s adult@s. Al crecer, l@s niñ@s experimentan cambios fisiológicos que causan variaciones en la absorción, la distribución, el metabolismo, la eficacia, las concentraciones y la eliminación de los fármacos. Puesto que estos elementos son determinantes para saber cuáles son las dosis y las opciones de tratamiento apropiadas, y dada la carencia de datos sobre estos aspectos, resulta difícil establecer directrices sobre el ajuste de dosis en función de la edad y del peso para los fármacos actualmente recomendados para el tratamiento de l@s niñ@s.

Si bien el objetivo último de TARGA en l@s adult@s naïve a los tratamientos, es decir que nunca han tomado fármacos para tratar el VIH, es reducir la carga viral hasta niveles indetectables (por debajo de 50 copias/ml), en much@s niñ@s naïve y también experimentad@s, no es éste el caso. En efecto, puede que este objetivo no se pueda alcanzar debido a la complejidad de la infección por VIH a estas edades, y en general lo que se busca es sobre todo mantener la estabilidad del sistema inmunitario para evitar la aparición de infecciones oportunistas y la progresión de la enfermedad.

A falta de recomendaciones españolas propias, en nuestro país la elección del régimen antirretroviral en esta población se efectúa según recomendaciones que se elaboran tanto en Europa como en EE UU y proceden de varias fuentes. Una de ellas son los resultados de algunos estudios pediátricos llevados a cabo en Europa y EE UU, y que, pese a que su número es relativamente limitado, han permitido mejorar de manera significativa nuestro conocimiento de los indicadores de progresión de la enfermedad en l@s niñ@s (carga viral y número de CD4) tras la introducción de TARGA en esta población. Asimismo, se dispone de datos procedentes de estudios observacionales de cohorte europeos y estadounidenses, que muestran que la introducción de las terapias combinadas en l@s niñ@s ha producido una reducción considerable de las tasas generales de mortalidad en l@s niñ@s con VIH.

Interés de la industria

 Pero esto no es suficiente. Para saber si un fármaco es eficaz en un niño o una niña, se tiene que empezar a probar en esta población, o al menos en l@s más pretratad@s, tan pronto como se dispone de datos de toxicidad y eficacia satisfactorios en l@s adult@s. Además se calcula que, si se realizaran estudios preparatorios de forma temprana en la investigación de cualquier nuevo fármaco, se necesitaría tan sólo 18 meses, aproximadamente, para desarrollar formulaciones adaptadas para l@s niñ@s. Pero el obstáculo no solamente reside en que la industria farmacéutica se muestra poco dispuesta a hacerlo por falta de incentivos, sino que, también, en   Europa y EE UU hay poc@s niñ@s para evaluar la eficacia de los fármacos y tratamientos antirretrovirales en ensayos clínicos amplios.

En efecto, la introducción de TARGA ha hecho que, afortunadamente, las tasas de transmisión materno-infantil hayan disminuido drásticamente y haya cada vez menos niñ@s que se infectan en estas zonas del mundo. Por otro lado, la mayoría de l@s niñ@s que viven con VIH ha participado alguna o varias veces en estudios. A esto se añade la dificultad de realizar estudios clínicos complejos y exigentes, en una población de estas edades. Y en los países en desarrollo donde se encuentra la mayor parte de l@s niñ@s con VIH y donde siguen infectándose much@s niñ@s a falta de tratamientos para las madres o de intervenciones de reducción de la transmisión materno-infantil, el acceso a las formulaciones pediátricas no se considera una prioridad. Además, llevar a cabo estos ensayos en el sur supondría abordar temas éticos de talla (véase caja en la página siguiente). En cualquier caso, y de manera general, l@s fabricantes de fármacos no ven en l@s niñ@s un mercado atractivo para desarrollar formulaciones específicas. Los avances de las compañías farmacéuticas en la elaboración de nuevas formulaciones pediátricas o la adaptación para esta población de las que ya existen, han sido limitados. Por otra parte el precio de las formulaciones pediátricas siguen siendo aproximadamente 6 veces más elevados que el de l@s adult@s.

No obstante, en estos momentos, se está desarrollando un número considerable de nuevos antirretrovirales, e incluso algunas nuevas clases de fármacos, y la población pediátrica debe de estar implicada en cuanto antes en estas investigaciones para poder beneficiarse de los avances de la ciencia con la misma celeridad que l@s adult@s. También es urgente que se lleven a cabo ensayos aleatorizados sobre el uso, en niñ@s, de distintas combinaciones de fármacos antirretrovirales ya existentes. En Europa, la red de investigación pediátrica europea en VIH (PENTA, en sus siglas en inglés), intenta responder a algunas de estas preguntas con PENTACT 1, un estudio que compara los tratamientos de primera línea basados en inhibidores de la proteasa por un lado, y en no análogos de nucleósido por el otro. Esta investigación estudia asimismo cuál es el momento idóneo para recomendar un cambio de tratamiento tras el fallo virológico.

Una agenda integral

Pero con más investigación sobre fármacos y tratamientos antirretrovirales no basta. Otro aspecto al que se ha de dar prioridad tiene que ver con que los efectos adversos asociados con TARGA y que se estudian (aunque no lo suficiente) en l@s adult@s, se están describiendo cada vez más en l@s niñ@s. Es el caso de la acidosis láctica, la lipodistrofia, los problemas metabólicos, y la osteopenia. Sin embargo, gran parte de la información sobre estos posibles efectos secundarios en la población infantil proviene de una  interpretación de las directrices para l@s adult@s. Tomando en cuenta lo expuesto más arriba, y las posibles diferencias biológicas entre estas dos poblaciones (por ejemplo las variaciones metabólicas), esto es claramente insuficiente.

Esto no es todo. Otros aspectos críticos relacionados con el abordaje de la infección por VIH en l@s niñ@s precisan de más investigación. Sería necesario, por ejemplo, desarrollar mejores herramientas para evaluar y paliar los problemas relacionados con la adhesión, investigar más sobre el posible papel de la inmunoterapia en esta población, el del control terapéutico de fármacos (CTF), las interrupciones estructuradas de tratamiento y la simplificación del régimen antirretroviral.

Mientras tanto... en el Sur

Mientras tanto, en el mundo en desarrollo, miles de niñ@s siguen esperando a que les demos acceso a los tratamientos que les salvarían la vida. Ello se debe en gran parte a varios factores entre los cuales destaca la falta de pruebas dediagnóstico viables para l@s niñ@s de menos de 18 meses, de un personal sanitario apropiadamente formado, del liderazgo de las organizaciones internacionales y de movilización por parte de l@s activist@s. Por lo que hace al tratamiento, para asegurar este acceso son necesarias directrices simplificadas de tratamiento específicamente elaboradas para la población pediátrica, pero también una amplia selección de combinaciones de varios fármacos en una sola formulación (coformulaciones). Pese a que las primeras hayan sido preparadas ya por la Organización Mundial de la Salud (OMS), sigue siendo insuficiente el desarrollo de coformulaciones para uso pediátrico. Es más, según la misma OMS no existe una formulación pediátrica apropiada, aceptable, viable, o de sabor tolerable, para todos los antirretrovirales que incluye esta organización en sus recomendaciones actuales de tratamiento pediátrico del VIH. Y cuando éstas existen, apenas están disponibles en los países donde más se necesitan, y su precio es mucho más alto que el coste reducido que l@s activistas consiguieron obtener de la industria farmacéutica para l@s adult@s.

Para evaluar la seguridad y la eficacia de los fármacos y coformulaciones, es importante que se lleven a cabo ensayos en la población pediátrica. Visto el número cada vez más reducido de niñ@s con VIH en los países industrializados, una posibilidad sería realizar estas investigaciones en los países en desarrollo, lo que en teoría permitiría además contribuir al desarrollo de estos países a través de la construcción de infraestructuras para las pruebas y los cuidados y la formación de personal. Esto plantea varias cuestiones relacionadas con la realización de ensayos clínicos en los países en desarrollo y que tienen que ver con los pilares de la ética en la investigación clínica en el Sur: el de la autonomía y del respecto, que consiste en asegurarse de que l@s participantes en el ensayo han tomado una decisión voluntaria, autónoma y bien informada; el del beneficio para la comunidad que dicta que las comunidades donde se prueba cualquier producto tendrá que beneficiarse de y tener fácil acceso a éste si se muestra eficaz; y finalmente el de justicia, según el cual los países en desarrollo tienen el derecho de compartir el peso y los beneficios del progreso de la ciencia.