gTt-VIH

Como suele ser el caso en el desarrollo de fármacos en general, los ensayos clínicos de Fase I son las primeras pruebas de seguridad del producto. Los ensayos de Fase II son estudios de seguridad ampliados que utilizan marcadores subrogados para obtener datos preliminares sobre la posible eficacia (“proof of concept” o demostración de la hipótesis).

     
El diseño de ensayos clínicos adecuados para obtener un microbicida tópico es más complejo que cuando se trata de fármacos. La eficacia de una nueva terapia puede medirse directamente al comprobar si cura o mejora el estado de las personas infectadas. Por el contrario, los microbicidas son una herramienta de prevención y por ello la investigación consiste en medir la duración de la ausencia de transmisión y constatar que el producto en investigación, el microbicida en este caso, es el factor responsable de que no se haya producido la infección.

En la Fase II, ya se pueden obtener datos preliminares que indiquen si el fármaco mejora la situación de las personas participantes, mientras que en el caso de los microbicidas es poco probable que el resultado sobre la efectividad sea evidente excepto en poblaciones de muy alta incidencia, ya que puede que el número de marcadores de infección sea demasiado pequeño para permitir la obtención de datos significativos y puede conducir a conclusiones erróneas.

Por esta razón, y para acelerar el proceso de investigación, se están desarrollando diseños de Fase II/III que podrían combinar el componente de seguridad expandida de la tradicional Fase II con el necesario valor estadístico para medir su efectividad en la prevención del VIH. En un ensayo de Fase II/III, un número determinado de participantes entra en la Fase II del estudio y se mantiene su seguimiento con frecuentes exámenes para observar la seguridad. Al mismo tiempo, otro número limitado de participantes entra en la Fase III. Tras la revisión de los datos de la Fase II, sus participantes continúan en seguimiento y se completa la inscripción de la Fase III, aumentando el número de participantes hasta que sea suficiente para determinar la efectividad del producto en cuanto a prevención de la transmisión del VIH y otras ITS, seguridad tras un uso prolongado (12-24 meses), aceptabilidad del producto y adhesión de las participantes al régimen prescrito.

Aunque algun@s investigadores sugieren que los estudios deberían estar diseñados para evaluar sólo productos de alta efectividad, otr@s apuntan que incluso productos con efectividad relativamente baja pueden ofrecer beneficios a escala tanto individual como poblacional, sobre todo si el producto tiene buena aceptabilidad y disponibilidad y es utilizado de manera consistente. Se apunta la teoría de que un producto con baja pero demostrada efectividad en el contexto de un estudio podría ser utilizado con mayor consistencia una vez conocidos los resultados del ensayo, cuando el producto estuviera disponible, con lo cual se vería incrementado su uso real, en cuyo caso, no utilizar una muestra lo suficientemente amplia podría provocar errores como la incapacidad de detectar pequeños pero significativos efectos. Un cálculo de efectividad modesto desde el inicio podría hacer que el estudio tuviera más potencia de la esperada para mostrar diferencias o que se pusiera fin al mismo antes de tiempo. No obstante, un número cada vez mayor de estudios indica que la eficacia del producto será un factor determinante del cumplimiento y, por tanto, de la efectividad definitiva del producto.

Otra dificultad añadida, compartida por los ensayos con vacunas, proviene de la obligación ética de ofrecer a las participantes del estudio una atención adecuada para la prevención del VIH: la provisión de condones gratuitos, counselling sobre el uso del condón y tratamiento de las ITS. La aparición de respuestas satisfactorias ante estas intervenciones tendría como resultado una reducción de la incidencia de la infección por VIH en la población en estudio, de forma que sólo se mediría el impacto marginal de la adición de microbicidas a estas intervenciones, lo cual aumentaría a su vez el número de voluntarias necesarias.

Por tanto, la conducta satisfactoria en los estudios de efectividad de los microbicidas implicará la inscripción y la retención de números muy grandes (miles) de participantes, y debido a la relativamente baja incidencia del VIH en países desarrollados, estos estudios tendrán que realizarse principalmente en países en desarrollo, igual que ocurre con los estudios de vacunas.

Consentimiento informado

Siguiendo las directrices de cualquier otro ensayo clínico, cada participante debe tener capacidad para otorgar su consentimiento de manera totalmente voluntaria tras recibir la información pertinente ofrecida en un lenguaje y forma que la participante pueda comprender.

El hecho de que los ensayos clínicos de Fase III de los microbicidas deban realizarse en poblaciones de países en desarrollo obliga a tomar en consideración la cuestión de la comunicación de la inforomo mación, ya que ésta deberá ser realizada en idiomas o dialectos en los que muchas de las palabras y conceptos utilizados no tienen correspondencia clara.

Inclusión de mujeres con VIH

En principio, los microbicidas vaginales están dirigidos a proteger a las mujeres de la infección por VIH, siendo un aspecto importante de esta prevención la protección contra la reinfección que puedan ofrecer a las mujeres que ya están infectadas, así como de la protección de sus parejas masculinas. El efecto combinado a escala poblacional de una moderada protección frente a la adquisición y la transmisión del VIH podría ser fundamental, como en el caso de las vacunas contra el VIH. Los efectos sobre la capacidad infectiva podrían ser evaluados en un ensayo sobre eficacia en parejas en las que la mujer tuviera el VIH y el varón no.

Además, teniendo en cuenta que muchas de las personas que van a utilizar los microbicidas una vez comercializados pueden tener VIH sin saberlo, es fundamental avanzar en el conocimiento de su efecto en esta población en especial.

Counselling sobre el uso de condones

Dado que hasta el final del ensayo no se podrá saber si el producto cumple su objetivo de prevención, uno de los principios éticos establecidos consiste en ofrecer a las participantes la información adecuada sobre la transmisión del VIH y la práctica de sexo más seguro, proporcionándoles además preservativos gratuitos durante todo el tiempo que dure el estudio. Esto da lugar a un dilema obvio: si la gran mayoría de actos sexuales están protegidos por el condón, se producirán muy pocas infecciones que puedan demostrar cualquier beneficio adicional del microbicida en estudio.

A pesar del counselling, muchas mujeres se verán inmersas en prácticas sexuales sin protección, por lo que se están llevando a cabo estudios previos sobre la eficacia de la promoción del preservativo. Primero se inscribe a las mujeres para que participen en un estudio sobre el uso del preservativo y se les hace seguimiento durante 2-3 meses: si tienen éxito se les suministrarán condones y serán remitidas a un servicio de continuidad. A aquellas que informen de no poder usar el condón con la frecuencia establecida se les ofrecerá participar en un estudio sobre microbicidas. Aunque se promociona el uso de condones y se les proporcionan a las participantes durante todo el ensayo, se considera que este grupo representa a un sector de la población que no es probable que utilice condones de manera adecuada, y en el que el producto en estudio puede ser comparado directamente con un placebo sin poner en entredicho la ética básica.

Características de la muestra

Para determinar en qué centros se llevará a cabo un ensayo es necesaria la realización de estudios de viabilidad, que aporten información esencial sobre la prevalencia e incidencia del VIH/ITS, el uso de condones y la posibilidad de inscribir al suficiente número de mujeres negativas al VIH en un tiempo razonable y de retenerlas en el estudio para un seguimiento prolongado. Las participantes deben estar dispuestas a entrar en uno de los dos brazos del estudio (uno en el que reciben microbicida y otro en el que reciben placebo), responder a preguntas sobre sus actividades sexuales y someterse con regularidad a la prueba del VIH y de otras ITS. La incidencia de sexo anal y de inyección de drogas intravenosas debe ser baja ya que estas posibles vías de transmisión no están protegidas por la acción de un microbicida de aplicación vaginal.

Eficacia y efectividad

Un ensayo de microbicidas de Fase III no mide la eficacia del producto (su potencia contra la infección) sino su efectividad en la reducción de las tasas de infección cuando se utiliza tal como se usó en ese ensayo en concreto, situación que viene determinada por circunstancias específicas que no necesariamente se reproducen en la vida real, siendo posible que un uso más frecuente tenga como resultado un menor número de infecciones. Por este motivo es importante la obtención de información fiable sobre la adhesión durante el ensayo, tanto para la interpretación de los resultados como para la determinación de la capacidad protectiva del producto.

En este sentido, es especialmente difícil de obtener información fiable de las participantes del estudio en relación a la conducta sexual, el uso del microbicida en estudio y el uso de condón, por lo que es importante prestar una atención especial a la mejora de las actuales técnicas de recogida de datos, como los logaritmos coitales, los cuestionarios y las entrevistas en profundidad, así como la exploración de otras técnicas que puedan ser más fiables.

¿Qué usar como control en un ensayo de
microbicidas?

Los ensayos aleatorizados con control de los nuevos fármacos suelen ser “ciegos”, es decir, que ni la participante ni el personal al cargo de la investigación saben hasta el final del ensayo si la persona está tomando el producto en estudio o un placebo. En el caso de un ensayo de microbicidas, el uso de placebo presenta algunos problemas: primero por la dificultad de identificar un placebo totalmente inactivo; segundo porque el placebo podría ofrecer cierto grado de protección en sí mismo (por aumento del pH, reduciendo el traumatismo de la mucosa o actuando como barrera contra la infección, etc). Esto podría hacer que los posibles beneficios de un microbicida fueran menos discernibles de los del placebo. Algun@s diseñadores de estudios consideran que el problema del placebo podría solucionarse mediante un brazo control en el que se emplee sólo el condón, sin ningún producto añadido, para que los resultados pudieran compararse directamente con la tasa de transmisión de base de esa población. Esto haría que este brazo no pudiera ser ciego, con lo que las diferencias podrían ser debidas indistintamente a diferencias en las conductas de riesgo como a la acción del producto.

L@s defensores del brazo con condón sólo aducen que no hay por qué buscar los motivos de las diferencias ya que la situación refleja la “vida real”. Pero esto no es así, ya que una vez que los microbicidas estuvieran en el mercado no habría ningún procedimiento de consentimiento informado, ni sesiones informativas regulares sobre sexo más seguro ni intervenciones de ética propias de los estudios que influyeran en la conducta de l@s usuari@s.

Además, otro poderoso motivo para dudar de la eficacia de esta iniciativa es la dificultad de conseguir suficientes mujeres motivadas para entrar a formar parte del estudio en ese brazo, sin la esperanza de poder beneficiarse del producto en estudio.

Por tanto, es probable que la introducción de este brazo no sirviera para aportar más datos sino más confusión que no haría sino conducir a conclusiones erróneas, por lo que parece más adecuado utilizar todos los esfuerzos en aumentar el poder de los brazos asignados al microbicida y al placebo.