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Gestión del Riesgo

un asunto de drogas

Una aproximación a la interacción entre los ARV y las drogas

TOMAR UN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL siguiendo cómo se indican las pautas de prescripción constituye una de las claves del éxito que permite reducir la carga viral hasta límites indetectables. No obstante, no sólo tener una adhesión óptima garantiza el objetivo final de la terapia. El uso concomitante de otros fármacos, con o sin receta, drogas recreativas, terapias de sustitución de adicciones e incluso algunos alimentos, puede producir alteraciones en la cantidad de fármaco anti-VIH que tomamos. Y a la inversa, TARGA puede repercutir en los niveles de otros fármacos y/o drogas que tomamos conjuntamente. Esta acción recíproca se conoce con el nombre de interacción, y conocer las interacciones farmacológicas es de vital importancia para asegurarnos de que TARGA está cumpliendo su misión y evitar efectos secundarios nocivos para nuestra salud. 


Interactúa con tu médic@

Por este motivo, sería conveniente que, para poder conseguir un manejo óptimo de tu tratamiento, tuvieras total confianza con tu médic@ para explicarle qué otros fármacos, terapias sustitutivas o drogas recreativas (en el caso de consumirlas) estás tomando y evitar así posibles eventualidades que pudieran aparecer como consecuencia del uso de varias sustancias a la vez. Y a su vez a tu especialista en VIH le corresponde estar al día de las potenciales interacciones de los antirretrovirales con otras sustancias de uso habitual o no por personas que viven con VIH/SIDA, y que tal conocimiento se plasme ante un posible cambio de tratamiento. 

Cuando hablamos del uso de sustancias nos estamos refiriendo a un amplio abanico de productos que abarcan desde fármacos habituales para tratar cualquier afección, pasando por medicamentos herbales, a drogas de las llamadas recreativas. En estas páginas nos vamos a centrar en las interacciones asociadas con el uso de TARGA junto con los tratamientos de adicción y con las drogas recreativas más comunes. 


Cómo se producen las interacciones

Las interacciones entre TARGA y otros fármacos y/o sustancias tienen que ver con la farmacocinética, es decir, el recorrido que hacen las pastillas por nuestro cuerpo desde que se toman hasta que llegan a su lugar de acción: las células y los tejidos infectados por VIH. A grandes rasgos, a lo largo de esta ruta, las pastillas se someten a cuatro procesos: absorción de la pastilla en el aparato digestivo; su distribución por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo; la metabolización o transformación del medicamento en el hígado mediante un proceso químico, y la subsiguiente eliminación del fármaco de nuestro organismo. 

Las interacciones llamadas farmacocinéticas pueden afectar a cada uno de los cuatros procesos mencionados. En general, las interacciones farmacocinéticas se consideran clínicamente significativas cuando se produce al menos un cambio de un 30% en los parámetros que marcan los niveles de fármaco (u otra sustancia) en sangre, es decir, lo que se conoce por concentración máxima del fármaco (Cmax), concentración mínima (Cmin) y área bajo la curva de tiempo de concentración (ABC) (véase cuadro I). 

El tipo más común de interacción farmacocinética con TARGA implica al proceso de metabolización, dado que los no análogos de nucleósido (ITINN) y los inhibidores de la proteasa (IP) se metabolizan en gran parte a través del citocromo P-450 (CYP450) (véase TABLA I). 

La CYP450 es un sistema metabólico de enzimas localizado en el hígado, el órgano más importante, aunque no el único, donde se producen la mayoría de las transformaciones químicas de los fármacos. La CYP450 desempeña por consiguiente un papel fundamental en la metabolización de los fármacos y una gran parte de las interacciones se producen por interferencias en su funcionamiento. Entre las enzimas más importantes que están implicadas en la metabolización de los fármacos, se encuentran la CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 y la CYP2D6. 

El uso concomitante de medicamentos puede afectar al sistema CYP450 o bien por inhibición o bien por inducción enzimática. O dicho de otra forma: las interacciones se pueden producir cuando un medicamento (con o sin receta), droga o alimento acelera o ralentiza el metabolismo de otro. 

Los fármacos o sustancias que inhiben el sistema enzimático CYP450 pueden provocar un descenso de la actividad de la enzima, lo que podría dar como resultado un aumento de las concentraciones de otros medicamentos que también utilizan la misma enzima en su proceso de metabolización, y por consiguiente, existiría un riesgo potencial de toxicidad y efectos secundarios. 

En cambio, los fármacos o sustancias que inducen el CYP450 provocan un aumento de la actividad metabólica de la enzima y por tanto, los fármacos se eliminan mucho más deprisa lo que podría provocar el descenso de las concentraciones de los medicamentos que se ingieren y por consiguiente, hacerlos ineficaces en su objetivo de llevar la carga viral hasta niveles indetectables. 

Además, cuando varios fármacos o sustancias utilizan la misma vía de metabolización, se podría producir un bloqueo del metabolismo, dado que todos ellos compiten por las mismas enzimas del sistema CYP450. 

 


CUADRO I

La concentración máxima (Cmax) es el nivel máximo de medicamento que llega a nuestro organismo.
La concentración mínima (Cmin) es el nivel más bajo que alcanza un fármaco antes de la toma siguiente.
El Área Bajo la Curva (AUC) es el área que marca el tiempo en el que el fármaco está siendo activo en el organismo.
• Un nivel de fármaco que supere el límite superior (Cmax) podría provocar efectos secundarios por toxicidad, y un nivel de fármaco que caiga por el límite inferior (Cmin) no sería eficaz a la hora de inhibir la replicación del virus, lo que podría favorecer la aparición de cepas mutadas del VIH. 

Interacciones entre TARGA y terapias de mantenimiento


Metadona

La metadona es un analgésico narcótico de larga actividad que se metaboliza a través de CYP3A4 y CYP2D6, y en menor medida CYP2C. Dado que los antirretrovirales no análogos de nucleósido (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP) se metabolizan también por el CYP3A4, existen más probabilidades de que se produzcan las interacciones cuando estos medicamentos se toman al mismo tiempo que la metadona (véase Tabla II). 

Los estudios han mostrado que el uso simultáneo de los ITINN efavirenz y nevirapina y la metadona provoca reducciones clínicas significativas en los niveles de la metadona, en concreto reducen el ABC de la metadona en un 57% (efavirenz) y en un 51% (nevirapina) como consecuencia de la inducción de las enzimas del CYP450. Las personas que están en terapia de mantenimiento con metadona y empiezan a tomar efavirenz o nevirapina como parte de su TARGA tienen probabilidades de manifestar síntomas de síndrome de abstinencia    a la metadona en un plazo de entre 7 y 10 días y a menudo precisan de más cantidad de metadona para contrarrestar esta interacción (en un estudio el 75% de los pacientes requirió un aumento aproximado del 20% en la dosis de metadona). 

Por lo que respecta a los IP, el uso de ritonavir, que es un potente inhibidor de CYP3A4, puede provocar interacciones con la metadona, incluso cuando se utiliza una dosis baja como potenciador de otros IP. Ritonavir puede reducir el área bajo la curva de la metadona en un 36%, por lo que los pacientes con VIH en terapia de mantenimiento que toman este IP podrían tener signos de síndrome de abstinencia. 

Una advertencia que conviene tener muy en cuenta y que ha sido incluida en el prospecto del medicamento está relacionada con el uso concomitante de la metadona y amprenavir (Agenerase). Amprenavir no debería usarse al mismo tiempo que la metadona dado que ésta reduce las concentraciones en plasma de amprenavir. La coadministración de estas dos sustancias provoca un descenso en el ABC, Cmax y Cmin de amprenavir de un 30, 27 y 25% respectivamente, por lo que se debería evitar esta combinación ya que niveles subterapéuticos de amprenavir pueden llevar a fracaso virológico y desarrollo de resistencias. 


Otras terapias de mantenimiento

Levo-alfa-acetilmetadol (LAAM) es una forma de metadona pero con actividad más prolongada. Dado que CYP3A4 es la vía principal de eliminación de LAAM, se pueden producir interacciones con el uso de LAAM y los no análogos de nucleósido (ITINN) y/o los inhibidores de la proteasa. 

La buprenorfina es un agonista-antagonista de receptores de opiáceos. También se ha identificado la isoenzima CYP3A4 como responsable de la metabolización de esta terapia de mantenimiento, de manera que, como con el caso de LAAM, el uso concomitante de buprenofrina e ITINN y/o IP es susceptible de provocar interacciones entre estas sustancias. 


Interacciones entre TARGA y drogas recreativas

En general, existe un vacío de estudios sobre interacciones farmacológicas que evalúen el efecto de las drogas recreativas sobre los parámetros farmacocinéticos de TARGA (véase Tabla III). Un estudio examinó las interacciones entre la marihuana y los IP indinavir y nelfinavir en 67 pacientes con VIH. Los participantes se distribuyeron de forma alteatoria a recibir o placebo, o un cigarrillo que contenía 3,95% de marihuana, o 2,5mg de dronabinol (un compuesto de la marihuana), al mismo tiempo que tomaban un régimen ARV con indinavir o nelfinavir. Los resultados mostraron que la marihuana inhalada redujo el ABC de indinavir en un 17%, mientras que la Cmax de nelfinavir se redujo en un 21%. Aunque los resultados de este estudio podrían preocupar, conviene observar que es muy poco probable que estas reducciones sean clínicamente significativas. 

El éxtasis (3,4-metilenedioximetanfetamina, MDMA) se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, por lo que ritonavir podría aumentar significativamente los niveles de MDMA. Existen informes de dos casos aislados que arrojan luz sobre la potencial letalidad de esta combinación: uno acerca de una interacción fatal tras ingerir MDMA por una persona con VIH que estaba tomando la dosis completa de ritonavir. El otro hace referencia a una reacción prolongada y exacerbada a una pequeña dosis de éxtasis que tomó un paciente, cuyo régimen ARV incluía saquinavir-ritonavir (400/400mg dos veces al día), y que supuso un riesgo mortal cuando posteriormente tomó una pequeña cantidad de la droga GHB (y-hidroxibutirato). En ambos casos, los pacientes estaban recibiendo dosis diarias relativamente grandes de ritonavir en comparación con la dosis habitualmente utilizada de 100mg dos veces al día en los regímenes de IP potenciados. 

Se ha identificado la isoenzima CYP3A4 como la responsable de la eliminación de la cocaína del cuerpo, por lo que de nuevo, podrían darse interacciones entre esta sustancia y TARGA. No obstante, ningún informe de caso o estudios sobre interacciones ha descrito toxicidad relacionada con el uso de la cocaína en pacientes que reciben TARGA. 

Aunque se ha sospechado que los efectos de la heroína se podrían potenciar en pacientes que toman a la vez una terapia que contenga ritonavir, no hay casos documentados que hayan descrito un aumento de los efectos de la heroína en pacientes tomando TARGA. 

Muchas personas que viven con VIH utilizan benzodiazepinas para tratar algún tipo de afección mental, aunque también se conoce su uso no controlado. La mayoría de los fármacos de esta clase no causan interacciones significativas con TARGA, excepto alprazolam, clonazepam, midazolam y trizolam, que pueden presentar complicaciones ya que se metabolizan por la isoenzima CYP3A4. Cuando estos fármacos se toman al mismo tiempo que TARGA con IP o ITINN, los niveles en sangre de estas benzodiazepinas pueden estar sensiblemente elevados, lo que puede provocar un aumento de sus efectos depresivos y sedantes. 

Por último, la inhibición de CYP2D6 por ritonavir puede potenciar también los efectos y la toxicidad de algunas anfetaminas (como la metanfetamina y la metoxifenamina) que utilizan la misma isoenzima en su metabolización. 

En la web

Si navegas por internet quizá te resulte útil saber que hay webs que disponen de información actualizada sobre interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y otros tipos de fármacos, drogas o terapias de mantenimiento. Te recomendamos dos:

• Para los que os defendéis con la lengua inglesa: http://www.hiv-druginteractions.org. No necesitas un gran conocimiento del inglés para entender las tablas de interacciones que publica esta web. La última actualización es de enero de 2005.
• En español: www.interaccioneshiv.com. Os recomendamos muy especialmente este sitio de internet realizado por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona. Un programa informático de uso fácil permite la búsqueda instantánea de las interacciones de los fármacos ARV. Se puede descargar de la página una versión PDA (Personal Digital Assistant, agenda digital) para PocketPC y Palm y recibir actualizaciones periódicas. 

TABLA I.—¿Por dónde se metabolizan los fármacos antirretrovirales?

Eliminación de los fármacos utilizados en TARGA
Fármaco Eliminación/efecto sobre el sistema CYP450 (inducción–inhibición)
Análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt)
AZT/zidovudina (AZT) Metabolismo hepático con excreción renal
didanosina (ddI) Excreción renal, 50%
ddC/zalcitabina (ddC) Excreción renal, 70%
d4T/estavudina (d4T) Excreción renal, 50%
3TC/lamivudina (3TC) Excreción renal, 70%
abacavir (ABC) Hepática, mínima implicación de CYP450
emtricitabina (FTC) Excreción renal, 86%
tenofovir disoproxil fumarado (TDF) Excreción renal, 70%-80%
No análogos de nucleósido (ITINN)
nevirapina (NVP) Hepática, inductor de CYP3A4
efavirenz (EFV) Hepática, inductor/inhibidor de CYP3A4
Inibidores de la protasa
saquinavir (SQV) Hepática, inhibidor de CYP3A4
ritonavir (RTV) Hepática, inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6; inductor de CYP3A4 y CYP1A2
indinavir (IDV) Hepática, inhibidor de CYP3A4
nelfinavir (NFV) Hepática, inhibidor de CYP3A4
amprenavir (APV) Hepática, inhibidor de CYP3A4
lopinavir/ritonavir (LPV/r) Hepática, inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6; inductor de CYP3A4 y CYP1A2
atazanavir (ATV) Hepática, inhibidor de CYP3A4
enfuvirtida (ENF) Hepática, no implicación de CYP450

 

TABLA II.—Interacciones entre TARGA y metadona

Fármaco Efectos de TARGA sobre la metadona Efectos de la medadona sobre TARGA
Análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt)
abacavir (Ziagen®, Trizivir®) Descendió la depuración de la metadona en un 25% Descendió la concentración pico de abacavir en un 34%
ddI/didanosina (Videx®), comprimido masticable Desconocido Descendió el ABC de ddI en un 57%
ddI/didanosina (Videx®), cápsula gastrorresistente Desconocido No hubo un cambio significativo en el ABC de ddI
3TC/lamivudina (Epivir®-Combivir®, Trizivir®) Desconocido No hubo cambio significativo cuando se administró como Combivir (3TC+AZT)
estavudina (Zerit®) Desconocido Descendió el ABC de estavudina en un 23%
ddC/zalcitabina (Hivid®) Desconocido Desconocido
AZT/zidovudina (Retrovir®, Trizivir®) Desconocido Aumentó el ABC de zidovudina en un 41%
tenofovir (Viread®) Desconocido No hubo un cambio significativo en tenofovir
No análogos de nucleósido (ITINN)
Efavirenz (Sustiva®) Descendió los niveles de metadona en un 57% Desconocido
Nevirapina (Viramune®) Descendió los niveles de metadona en un 51% Desconocido
Inibidores de la protasa
amprenavir (Agenerase®) Descendió el ABC de la metadona en un 35%. Descendió el ABC, Cmax y Cmin de APV; evitar la combinación
indinavir (Crixivan®) No hubo un cambio significativo en el ABC de la metadona. Cambio insignificante en el ABC de indinavir; incrementó la Cmin de indinavir entre un 50 y un 100%; descendió la Cmax de indinavir entre un 16 y un 36%
lopinavir/ritonavir (Kaletra®) Descendió el ABC de la metadona en un 36% Desconocido
nelfinavir (Viracept®) Descendió el ABC de la metadona en un 40% Descendió el ABC del metabolito (M8) de nelfinavir en un 53%
ritonavir (Norvir®) Descendió el ABC de la metadona en un 36% Desconocido
saquinavir (Invirase®), cápsula de gel duro Desconocido con saquinavir como único IP Desconocido con saquinavir como único IP
Saquinavir (Fortovase®), cápsula de gel blando Desconocido con saquinavir como único IP; concentraciones no asociadas e invariables de metadona cuando se usó saquinavir y ritonavir al mismo tiempo Desconocido con saquinavir como único IP; reducción potencial en la Cmin de saquinavir cuando se usó a la vez saquinavir y ritonavir

 

TABLA III.—Interacciones significativas entre TARGA y algunas drogas recreativas

Droga recreativa Efecto cuando se combina con TARGA Comentario
Alcohol Incremento de un 41% del ABC de abacavir Mínimo significado clínico
Anfetaminas Dosis completa o baja de ritonavir puede incrementar los niveles de la anfetamina Potencial toxicidad de la anfetamina
Barbitúricos Reducción potencial de los niveles de los IP o de los ITINN Potencial fracaso virológico y/o resistencia
Benzodiazepinas Increm. niveles de midazolam y triazolam con IP y delavirdina; aumento potencial de los niveles de alprazolam y clonazepam Potencial toxicidad con benzodiazepina
y-hidroxibutirato (GHB, el erróneamente denominado «éxtasis líquido») Incremento potencial de los niveles de GHB Toxicidad potencial de GHB; contraindicado con dosis bajas o completas de ritonavir
Heroína Aumento potencial del efecto de la heroína Evitar con ritonavir y nelfinavir
Marihuana Efecto mínimo sobre indinavir y nelfinavir fumada o tomada oralmente como dronabinol; interacción poco probable con otros fármacos TARGA Mínimo significado clínico
éxtasis (3,4-metilenedioximetanfetamina, MDMA) Incremento potencial de los niveles del éxtasis Toxicidad potencial del éxtasis; contraindicado con dosis bajas o completas de ritonavir

 

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