resistencias (III)
Seguimos la serie de artículos dedicados a las resistencias a los fármacos antirretrovirales que iniciamos en LO+POSITIVO 26. Esta ocasión es el turno de las mutaciones del VIH que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa (IP). Nos detendremos también en algunas de las últimas novedades sobre este tema que se presentaron en la pasada XV Conferencia Internacional del SIDA de Bangkok.
Los inhibidores de la proteasa (IP)
A diferencia de otras familias de fármacos, los inhibidores de la proteasa (IP) tienen una barrera genética alta, es decir se necesita que se acumulen varias mutaciones para que se produzca resistencia y, por consiguiente, ésta acostumbra a desarrollarse lentamente.
Se ha observado con frecuencia una amplia resistencia cruzada a los IP en el VIH que presenta mutaciones en las posiciones 33, 82, 84 y 90 del gen de la proteasa. A este tipo de mutaciones se las conoce como mutaciones universales asociadas a los inhibidores de la proteasa (UPAM, en sus siglas en inglés). Por consiguiente, existe un alto nivel de resistencia cruzada principalmente entre saquinavir (SQV), nelfinavir (NFV), indinavir (IDV) ritonavir (RTV), y atazanavir dependiendo de la línea de tratamiento.
Se distinguen dos tipos de mutaciones que confieren resistencia a los IP: las mutaciones primarias y las secundarias. Las mutaciones primarias se localizan justo en la enzima de la proteasa del VIH e impiden que los IP se unan a ella. Estas mutaciones producen una alteración en el fitness viral, en la capacidad de replicación o en ambos a la vez (véase recuadro más abajo). Son mutaciones bastante concretas para cada uno de los fármacos. Las secundarias se localizan fuera del lugar activo de la proteasa y en general aparecen más tarde que las primarias. Por sí solas no causan resistencia a los fármacos, pero permiten al virus adaptarse al efecto producido por la mutación primaria.
Fitness viral: Se refiere a la capacidad de una cepa de VIH de reproducirse (o replicarse) más eficazmente que otras en un medio determinado.
Capacidad de replicación: Se trata de la cantidad de virus producida en cada serie de replicación. En un fracaso parcial de tratamiento la reducción de la capacidad de replicación de virus resistentes a fármacos depende, en parte, de la estabilidad inmunológica sostenida pese a la replicación viral continua.
Mutaciones
- Las mutaciones en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 no causan resistencia a los fármacos por sí mismas, pero contribuyen a resistencia cuando aparecen con otras mutaciones en el gen de la proteasa.
- La mutación I84V produce resistencia a todos los IP.
- Resistencia a saquinavir (SQV, Fortovase®): La resistencia primaria a SQV implica con mucha frecuencia a la mutación L90M seguida de una acumulación de mutaciones secundarias como la L10I, la A71V y la G73S. En casos de alta concentración de SQV (cuando se combina con RTV) en un tratamiento con IP en primera línea, se puede observar también la mutación G48V, que causa un aumento de la resistencia a SQV de 10 veces; si además también aparece la L90M, el aumento de la resistencia es de 100 veces.
- Resistencia a indinavir (IDV, Crixivan®) y a ritonavir (RTV, Norvir®): La mutación V82A confiere resistencia a IDV y a RTV. Para que se produzca una resistencia significativa requiere siempre de una acumulación posterior de mutaciones secundarias como la M46I o la I54V. Cuando IDV se administra tres veces al día sin RTV, la resistencia emerge de forma muy lenta. Se han dado dos posibles explicaciones a este fenómeno: una, que mutaciones individuales o un pequeño número de mutaciones parecen favorecer niveles remarcablemente bajos de resistencia a IDV, con niveles altos sólo alcanzados tras una acumulación de varias mutaciones; dos, que el perfil farmacocinético de IDV, con períodos frecuentes de bajas concentraciones valle en plasma, pueda facilitar un estallido de la replicación del virus de tipo salvaje, que no necesita acumular mutaciones para replicarse durante estos intervalos de tiempo.
- Resistencia a nelfinavir (NFV, Viracept®): La mutación característica de resistencia primaria a NFV es la D30N, que aparece en más de dos tercios de los casos de fracaso con NFV. Tras esta mutación primaria, suelen desarrollarse otras mutaciones secundarias como la N88D. En las fases temprana de selección, la mutación D30N no provoca resistencia cruzada a otros IP. Sin embargo, este beneficio desaparece cuando junto con la N88D se desarrollan también otras mutaciones como la M46I, la A71V u otras.
- Resistencia a amprenavir (APV, Agenerase®): El principal interés de APV es que está afectado sólo ligeramente por resistencia cruzada. Ésta es únicamente significativa cuando se acumula un alto número de mutaciones, entre las que se incluyen las muy nocivas mutaciones I84V y I54V. Cuando APV forma parte de un régimen de primera línea, selecciona sólo mutaciones primarias como la I50V o la I47V, que inducen resistencia cruzada limitada a otros IP, excepto a lopinavir. APV será sustituido en breve por el nuevo IP del mismo laboratorio: fosamprenavir (véase más abajo).
- Resistencia a lopinavir (LPV, LPV/rtv, Kaletra®): Hasta el momento no hay en la proteasa ninguna mutación específica que pueda por sí misma provocar resistencia significativa a LPV. Sin embargo, las mutaciones que aparecen en las posiciones 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71, 82, 84 y 90 pueden provocar una disminución de la susceptibilidad a este medicamento, al igual que a los fármacos de la misma familia. En casos de fracaso en regímenes con LPV en primera línea, el desarrollo de resistencia es extraordinariamente bajo. LPV potenciado con RTV posee un cociente inhibitorio (IQ) de >75. El IQ expresa la diferencia entre la concentración mínima y la concentración necesaria para frenar el virus. El uso de LPV/r determina que los niveles mínimos suban mucho, hasta 75 veces de diferencia. Al frenar la replicación del virus, se consigue que éste tenga más dificultades para mutarse y desarrollar resistencias.
Otros inhibidores de la proteasa:
- fosamprenavir (FAPV, Telzir®): Es un profármaco de APV (Agenerase®), es decir este producto se convierte en APV, su forma activa, una vez en el organismo y durante el proceso de absorción. Con el profármaco el compuesto se absorbe mejor, es decir, se alcanzan niveles similares de APV tomando menos cantidad de producto. La mutación característica es la I50V que no tiene resistencia cruzada, pero pueden producirse mutaciones en la posición 54, que tienen implicaciones más amplias de resistencia cruzada.
- atazanavir (ATV, Reyataz®): Este IP ha sido aprobado en Europa potenciado con RTV y como tratamiento de segunda línea (en EE UU se aprobó sin limitaciones). Cuando ATV es el primer IP utilizado, se ha observado la mutación I50L (que no se asocia con resistencia cruzada a otros IP) en combinación con la A71V, que provocó una reducción de la susceptibilidad a ATV, pero al tiempo un aumento de la susceptibilidad a APV, IDV, NFV, RTV y SQV. Sí se observa resistencia cruzada en pacientes pretratados.
- tipranavir (TPV/r): Este IP, que el pasado mes de octubre el laboratorio que lo fabrica presentó a la EMEA y a la FDA una solicitud de aprobación acelerada (reservada a medicamentos nuevos que demuestren ser vitales para las personas afectadas), según los resultados de los ensayos RESIST I y II parece ser eficaz en personas con virus resistentes a otros fármacos de la misma clase.
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Inhibidores de la fusión En la XI Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI, 8-11 de febrero de 2004, San Francisco, EE UU) se presentó un estudio italiano que ofreció datos sobre las mutaciones que confieren resistencia al primer inhibidor de la fusión, enfuvirtida, también conocido como T-20. Se trata del primer resultado sobre las mutaciones en la gp41, la glicoproteína que regula la unión del VIH-1 a las membranas de la célula huésped, que confieren resistencia in vitro e in vivo al T-20. Se estudiaron 12 personas que habían sido tratadas entre uno y dos años en el TORO II, uno de los estudios en los que se basó la aprobación del fármaco. Con una metodología específica para los inhibidores de la fusión, se hallaron mutaciones que conferían resistencia en 7 de las 12 personas. La mayor parte de estas mutaciones se encuentran entre los aminoácidos 36 y 45. Tras la interrupción del tratamiento, 2 personas recuperaron la cepa salvaje. La resistencia era de más de 100 veces respecto a la secuencia basal. Ninguna de las personas con virus mutado presentó resistencia cruzada con el T-1249, otro inhibidor de la fusión cuyo desarrollo se detuvo en enero de este año. |
Mi virus se resiste a los IP, ¿qué puedo hacer?
Si un virus ha mostrado ser resistente al IP de tu primer régimen estándar (2 ITIN + 1 IP), todavía dispones de algunas alternativas de sustitución que conviene tener en cuenta, a pesar de las resistencias cruzadas de los fármacos de esta clase.
- Conviene recordar, en primer lugar, que tomar los medicamentos ARV según las pautas prescritas (es decir, procurar una adhesión óptima a TARGA) evita o retrasa el desarrollo de mutaciones de resistencias.
- Saber con seguridad si el régimen está fracasando como consecuencia del desarrollo de resistencias a los IP (u a otros fármacos) sólo será posible tras conocer los resultados de un test de resistencias. Otros factores también podrían estar relacionados con el fracaso del tratamiento: problemas de farmacocinética (nivel de medicamento en sangre, que puede variar entre personas), una escasa adhesión al tratamiento o la baja potencia de la combinación.
- Las mutaciones primarias para cada uno de los IP son bastante específicas. Este hecho implica que si un régimen basado en IP fracasa, se podría sustituir ese IP por otro IP, un IP potenciado con RTV o dos IP, sobre todo si se hace en la mayor brevedad posible y si no se han acumulado varias mutaciones en la proteasa. Los IP de rescate podrían ser IDV/r o SQV/r, este último sobre todo en pacientes que han fracasado a una primera pauta con NFV. Si el primer IP de tu régimen ha sido LPV/r, éste podría substituirse por FAPV/r o SQV/r; no obstante, la información clínica al respecto es muy preliminar. El uso de nuevos IP, como TPV/r, que hayan demostrado su eficacia en personas con virus resistentes al resto de IP, es una opción a tener en cuenta.
- Otra posibilidad consistiría en el cambio a un segundo IP potenciado con RTV, más dos nuevos ITIN y un ITINN ya que algunos estudios han mostrado que en pacientes ya tratados con IP e ITIN la adición de un ITINN podría mejorar la respuesta virológica.
- Si tienes problemas de adhesión a tu régimen, una alternativa de cambio sería un nuevo régimen con dos ITIN, habiendo descartado primero la resistencia cruzada entre los ITINN de la segunda y primera línea, y un ITINN.
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RÉGIMEN PREVIO RÉGIMEN NUEVO |
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2 ITIN + IP 2 ITIN + IP 2 ITIN + 1 ITINN 2 ITIN + 1 ITINN + IP |
[Fuente: Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH (junio 2004)]
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Resistencias desde Bangkok La XV Conferencia Internacional del SIDA (XV CIS) de Bangkok aportó algunas novedades en el campo de las resistencias a los fármacos antirretrovirales. Aquí os reseñamos algunas de las más importantes: - El tratamiento con el ITINN nevirapina fue objeto de varias presentaciones tanto por su interés como fármaco para reducir la transmisión del VIH de madre a hij@ como por su alta capacidad de desarrollar resistencias lo que compromete su uso en embarazos siguientes o como parte de una terapia futura. Una muy esperada presentación de última hora se interesó en demostrar si se puede prevenir el desarrollo de resistencia a nevirapina cuando se utiliza en la profilaxis de la transmisión maternoinfantil. El estudio presentado por un equipo de la Universidad de Witwatersrand, en Johannesburgo, Suráfrica, probó añadir Combivir (AZT-3TC) a nevirapina durante 4 o 7 días en 61 mujeres embarazadas con el fin de evitar el desarrollo de resistencias y así preservar sus opciones de tratamientos futuras. La estrategia, según los datos de un análisis ínterin presentados, pareció ser bastante exitosa pues al analizar la aparición de resistencias 2 o 6 semanas después del parto se halló que sólo el 9,8% de las mujeres que habían tomado Combivir y nevirapina tuvo mutaciones de resistencias, en comparación con el 50% que había tomado únicamente nevirapina. - Se presentaron también datos del estudio 720 sobre los tests de resistencia a 5 años con lopinavir/ritonavir (LPV/r) en 100 pacientes sin experiencia previa, de los cuales 68 terminaron el estudio a 252 semanas. El 99% de las 68 personas mostraron carga viral <400 copias/ml y el 94% de ellos <50 copias. No se observaron resistencias ni a LPV ni a d4T, aunque en 3 personas se observaron resistencias a 3TC. Las mutaciones secundarias en la proteasa en 6 pacientes no se asociaron a las de LPV y, por consiguiente, el riesgo de desarrollar resistencias en un periodo superior a cinco años en personas sin experiencia con LPV/r es bajo. - Algunas presentaciones informaron sobre la relación entre los repuntes (blips, pequeñas elevaciones temporales) y el desarrollo de resistencias. En un estudio de 22 personas que tomaban distintos regímenes ARV y tenían bajo niveles de viremia en un período medio de 28 meses, un tercio no desarrolló resistencias, pero el resto sí, siendo la M184V y la K65R las más habituales. A partir de este estudio se puede confirmar el desarrollo de resistencia en pacientes con repuntes. Los investigadores señalaron que esto podría tener un impacto negativo en las opciones futuras de tratamiento y que favorece el cambio temprano de regímenes subóptimos. - Respecto a los nuevos fármacos cabe destacar los datos presentados sobre el nuevo ITINN TMC125, activo tanto frente a cepas salvajes como a cepas resistentes al resto de ARV de la misma clase y con una barrera genética elevada contra el desarrollo de resistencias. In vitro los estudios han mostrado que la actividad viral no disminuye en presencia de las mutaciones típicas de los ITINN. Algunas mutaciones no prevalentes se han asociado a una disminución de la actividad antiviral del compuesto, por lo que los investigadores están evaluando la actividad antiviral a largo plazo en pacientes resistentes al resto del ITINN. Se presentaron también datos del desarrollo de resistencias en pacientes que estaban tomando T-20 (enfuvirtida). Cuarenta y un pacientes desarrollaron mutaciones en el gen gp41, entre los codones 36 y 38, en el plazo de dos meses, por lo que los investigadores consideran que enfuvirtida podría tener una barrera genética baja y un valor limitado en el tratamiento de pacientes avanzados que no cuenten con al menos otros antirretrovirales todavía activos para construir una combinación eficaz. También se informó de los resultados del estudio CONTEXT sobre los factores pronósticos de desarrollo de resistencia en pacientes experimentados en tratamiento con el IP fosamprenavir potenciado con ritonavir. Los factores pronósticos más relevantes de fracaso terapéutico son la presencia de mutaciones en la proteasa en las posiciones 82, 84 y 90 según reveló el análisis genotípico. Además, si se observaba por medio de análisis fenotípicos una disminución de la susceptibilidad mayor a 2,5 veces junto con la mutación L90M o en la posición 46, la probabilidad de fracaso ascendía al 80% de los casos. |
Referencias:
Clavel, F, Soriano, V, Zolopa, A R, HIV Infection Antirretroviral resístanse. Scientific basis and Recommendations for management, Bash, Paris, 2004.
Listado ampliamente reconocido de mutaciones del VIH de la Universidad de Stanford, California, EE UU:
http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/input/scores/Comments_ RT.txt
Interesante sitio web dedicado exclusivamente a la resistencia a los fármacos antirretrovirales: www.hivresistanceweb.com
Siglas:
IP: Inhibidores de la proteasa
ITIN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido
ITINN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido
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