gTt-VIH

Aproximarse a la ciencia clínica del VIH sin haber tenido una formación científica previa puede convertirse en una pesadilla. El lenguaje que se usa en las presentaciones de los estudios es una jerga muy específica que si bien sirve para facilitar la comunicación entre científic@s, para l@s no entendid@s supone una barrera difícil de superar. En una brillante presentación durante el Taller Internacional de la Comunidad sobre Ciencia y Tratamientos (ICTSW), el pasado mes de julio en Barcelona, el veterano activista de EE UU, el Dr. Bob Munk, aportó algunas de las claves para la interpretación de las presentaciones que se pueden ver en una conferencia científica sobre VIH. Ésta es, a juicio del que escribe, la lección de Munk.

Actitud crítica

Es importante partir de la idea de que las presentaciones científicas son como anuncios de publicidad. Cuando una compañía farmacéutica ofrece resultados sobre el desarrollo de un nuevo fármaco tenderá a dar los mejores datos, de forma que la audiencia fácilmente pueda pensar: “se trata de un fármaco excelente”, “es mejor que sus competidores”. Y no sólo en los estudios con finalidad comercial se ‘visten’ los resultados: hoy día el prestigio de l@s investigadores independientes también fluctúa según los resultados de los trabajos que presentan. En general, nadie quiere mostrar malos resultados, es decir, resultados contrarios a la hipótesis de trabajo. Por lo tanto, resultará indispensable mantener, en todo momento, una actitud crítica con lo que se está viendo y oyendo.

Según Munk, para entender mejor el estudio resultará muy útil formularse las siguientes preguntas:

¿Es relevante la cuestión que intenta resolver este estudio?

Toda investigación busca la respuesta a una pregunta formulada inicialmente. Es importante detenerse a pensar si se trata de una pregunta clara o si, por el contrario, el anunciado resulta confuso. Preguntarse si la respuesta que se pueda obtener servirá realmente para mejorar el tratamiento de las personas que viven con VIH nos ayudará a decidir si dicho estudio puede ser de nuestro interés o no. Un@ mism@ también puede hacer el ejercicio de pensar en qué modo hubiera planteado la pregunta.

Cuando se trata de estudios en los que se comparan fármacos, habrá que distinguir cuál es el fármaco que se está comparando y cuál es el ‘control’, es decir, el que actúa como referencia. Otro aspecto a considerar es si las combinaciones de fármacos en estudio son realistas, si se trata de regímenes que las personas están tomando o podrían tomar, o si por el contrario el estudio nos está planteando algo no aplicable al mundo real.

¿Se han incluido en el estudio las personas adecuadas?

Saber la cantidad de las personas que han sido incluidas en el estudio y sus características nos dará una idea de cuán generalizables pueden ser los resultados. Es importante conocer los criterios de inclusión (quién puede participar) y los criterios de exclusión (quién no puede participar) y pensar si son razonables y apropiados para la finalidad del estudio.

Existen estudios sobre nuevos fármacos que excluyen, por ejemplo, a las personas con transaminasas altas según un criterio de prudencia, es decir, para evitar que esa persona pueda desarrollar episodios severos de toxicidad hepática. Si bien en ciertas fases de la investigación puede tratarse de una medida sensata, a veces, lo que se está buscando son esencialmente mejores resultados: menos efectos adversos, menos abandonos, una respuesta mayor y más prolongada en el tiempo. Teniendo en cuenta que muchas personas con VIH tienen también infecciones crónicas como hepatitis C o B, los resultados de un nuevo compuesto cuyos estudios hayan excluido a personas con cierto grado de daño hepático no podrán ser aplicados a este importante porcentaje de personas que viven con VIH.

Lo mismo sucede con las mujeres. Hay estudios que directamente excluyen a las mujeres en edad fértil, intentando evitar así bajas en el estudio por embarazo o cargas familiares. Si no hay participación de mujeres en un estudio o si se trata de una participación muy baja, difícilmente podrán aplicarse los resultados a este grupo de población.

¿Se ha medido realmente aquello que es importante?

Medición de resultados o endpoints

Cuando se formula la hipótesis de trabajo o la pregunta que se quiere resolver al final de la investigación, se establecen lo que en inglés se llama endpoints, es decir, aquella información que resultará necesaria obtener para contestar la pregunta. Se dividen en primarios y secundarios. Por lo general, los estudios tienen un solo endpoint primario o principal, que es el dato indispensable en cuya consecución nada debe interferir. Por ejemplo, en un estudio sobre un nuevo fármaco, el endpoint primario -en español podríamos decir la medición de resultados primaria- sería la medición de VIH en plasma, o carga viral. Este dato nos dirá si el fármaco es activo y nos dará una idea de su potencia.

Más allá resultará útil poder distinguir si se trata de marcadores subrogados o mediciones de resultados clínicos. Los primeros son marcadores de sustitución, es decir, datos indirectos. En los estudios sobre VIH los marcadores subrogados suelen incluir los recuentos de linfocitos CD4, la carga viral de VIH en plasma, los niveles de transaminasas, por ejemplo. En cambio, la medición de resultados clínicos consiste en la observación directa de lo que ocurre a l@s pacientes que participan en el estudio: los síntomas que experimentan, los efectos adversos, las enfermedades oportunistas, etc.

Depende del tipo de estudio puede bastar con marcadores subrogados, como en el caso del ensayo que busca la potencia de un fármaco. Pero si queremos tener una idea de cómo se va a comportar este medicamento en la población potencial que va a tomarlo, necesitaremos medir también resultados clínicos en un grupo de personas suficientemente grande y representativo. En todo caso, Munk sugiere que siempre nos preguntemos sobre la confianza que nos dan estas mediciones.

¿Los datos obtenidos apoyan la conclusión final del estudio?

Ante la presentación de los resultados de un estudio, Munk  sugiere tener en cuenta que puede existir un sesgo importante para  que éstos acaben apoyando una determinada conclusión. Cuando se  dice que un fármaco ha sido bien tolerado, seguro y eficaz, ¿qué significa  realmente?, ¿qué datos llevan a tales conclusiones?

Para ello es muy importante prestar atención al diseño del estudio.  Habrá que saber si la investigación parte de datos obtenidos con  anterioridad (normalmente provenientes de historiales clínicos) o si  se trata de un experimento donde los datos se recogen posteriormente  al diseño del estudio. En el primer caso se trata de un estudio  retrospectivo (del latín retrospicere: mirar hacia atrás), en el segundo,  de un estudio prospectivo (del latín prospicere: mirar, examinar).  Los resultados de estudios retrospectivos nunca serán tan convincentes  como los de estudios prospectivos, en los que el diseño se  ajusta a la obtención de una respuesta concreta. En un estudio prospectivo  sabemos que comparamos entre similares porque conocemos  las características basales (al inicio del estudio) de l@s participantes;  sabemos a quién se incluye y excluye; cuántas personas  abandonan el estudio y en la mayoría de los casos por qué lo interrumpen.  De todas formas hay preguntas que no son posibles contestar  con un diseño prospectivo. No es aceptable, por ejemplo, que  en un estudio no se ofrezca tratamiento a alguien que lo necesita, o  se le ofrezca un tratamiento subóptimo. Así, en la actualidad, estudiar  el impacto de TARGA (Terapia Antirretroviral de Gran Actividad)  en una enfermedad oportunista debe hacerse de forma retrospectiva,  porque no es ético poner en peligro a un grupo de personas  cuando las recomendaciones oficiales indican que hay que iniciar tratamiento.

Otra característica a conocer del estudio es si se trata de un estudio  con control o sin control. Se llama control al grupo similar de personas  con el que se compara el grupo que  toma un tratamiento experimental. Los  estudios sin control, también llamados  estudios de casos (en inglés:  case-series), son difícilmente  generalizables, es decir,  aplicables a la realidad,  pues no existe una referencia  a la que comparar  los resultados del  experimento. A veces  se realizan comparaciones  con grupos  parecidos que en  otros estudios han  tomado otro tratamiento,  pero de esta  forma no tenemos  suficientes garantías  para saber si esta comparación  tiene realmente sentido.

Además de existir un  grupo o brazo control, será  deseable que las personas hayan  sido distribuidas en cada uno de los  grupos de forma aleatoria (en inglés: randomized)  y a ser posible que no sepan si están  en el brazo experimental o en el brazo control (estudio ciego) y que  el investigador tampoco sepa quién está en cada brazo (estudio  doble ciego). Con ello se reduce la posibilidad de sesgos por parte  del/la participante y del/la investigador/a y sus resultados tendrán  mayor rigor científico. Así el estudio con control aleatorio y doble  ciego es el que nos da mayores garantías.

El número de participantes también es importante. Para estudiar  la potencia de un fármaco es posible que sea suficiente con un  número pequeño de participantes, pero en cambio para comprobar  su eficacia y seguridad a largo plazo será fundamental que el estudio  se lleve a cabo con un grupo amplio de personas.  El tiempo es otro factor a tener en cuenta. Un estudio sobre un  nuevo fármaco de seis meses de duración que quiera convencer de  que con dicho fármaco no hay aumento de riesgo cardiovascular o  lipodistrofia no es aceptable pues estas complicaciones suelen apareceral cabo de más tiempo.

Una vez recogidos los datos, según como se analicen, pueden  obtenerse distintos resultados. Para Munk la pregunta a hacerse  siempre ante la presentación de datos es: ¿se están contando tod@s  l@s participantes?

Un análisis en tratamiento (en inglés: As Treated o On Treatment  o AT, OT) se centra exclusivamente en los datos de aquellas personas  que siguen tomando el tratamiento asignado en el estudio. Desde  que empieza la investigación este número desciende en el tiempo si  hay personas que dejan de tomar el tratamiento asignado o se les  pierde en el seguimiento. Así obtenemos una visión parcial de lo que  ha sucedido en el estudio.

Un análisis de intención de tratamiento (en inglés: Intent to Treat  o ITT) incluye los datos de todas las personas que han participado en  el estudio, incluso aunque lo hayan abandonado. Se trata de una  visión más global de lo que ha pasado en el estudio.

Munk resumió las diferencias entre los dos tipos de análisis en  dos ideas básicas: un análisis en tratamiento “te dice lo que ocurre  cuando las personas toman esa terapia” mientras que un análisis de  intención de tratamiento “te indica lo que ocurre cuando l@s  médic@s prescriben dicho tratamiento”. Normalmente un porcentaje  de personas no aguanta los efectos secundarios y no toma el tratamiento  según las indicaciones. Así estos resultados son más semejantes  a lo que pasa en general.

¿Confías en los datos obtenidos y en los análisis realizados?

Realizar un estudio clínico comporta un elevado gasto. Los estudios  pueden estar patrocinados por compañías farmacéuticas o  tratarse de investigaciones académicas con una financiación  ajena a cualquier interés comercial. Munk se pregunta:  ¿son todos los estudios pagados por la industria sospechosos?,  o en otras palabras: ¿son mejores los  estudios académicos? La respuesta, como apuntamos  al principio, no es tan sencilla como puede  parecer a simple vista. Nos ayudará a resolver  cada caso concreto saber si los resultados que  finalmente se presentan corresponden al análisis  planeado desde un principio, si se están  mostrando sólo los resultados positivos o  también podemos saber los negativos.

¿Cuál es el contexto de este estudio?

Los resultados de un estudio deben interpretarse  en su contexto. De entrada, Munk  sugiere hacerse las siguientes preguntas: ¿qué  otros estudios han tratado de responder la  misma pregunta?, ¿cuáles han sido sus resultados?,  ¿qué aporta este estudio en cuanto al número  y tipo de personas estudiadas?, ¿y en cuanto a la  duración del seguimiento?, ¿y en cuanto a diseño?  Además, y muy importante, habrá que conocer la opinión de  l@s expert@s en dicha materia, pero sin olvidar nunca que la ciencia  avanza mediante la revolución.

Pregunta, pregunta, pregunta

“No seáis tímid@s”. Así tituló Munk su última diapositiva. Ante  cualquier duda o para obtener más información sobre el estudio se  pueden hacer preguntas en la misma presentación, finalizada ésta se  puede acudir al/la investigador/a o investigadores responsables o  pedir su correo electrónico para contactar más tarde, preguntar a  otr@s investigador@s interesad@s en la materia y por supuesto será  muy útil también poder compartir todo este proceso crítico con  nuestr@s colegas.