a ciencia cierta
La CROI 2007 tuvo lugar en la semana del 26 de febrero al 2 de marzo y fueron el martes y el miércoles los días dedicados a las presentaciones sobre nuevos medicamentos para tratar el VIH: el inhibidor del CCR5 maraviroc, de Pfizer; el inhibidor de la integrasa raltegravir (también denominado MK-0518) de Merck Sharp and Dohme (MSD); el también inhibidor de la integrasa GS9137 de Gilead; y el inhibidor de la trancriptasa inversa no análogo de nucleósido TMC278 de Janssen-Cilag.
Maraviroc es un inhibidor del correceptor del CCR5 de la superficie celular: no inhibe una acción del virus, sino una enzima de los linfocitos que el VIH utiliza para introducirse y manipular genéticamente la célula.
Para llevar a cabo la penetración en la célula, sin embargo, el VIH puede también emplear alternativamente el correceptor CXCR4. Una población viral se distingue porque sus copias utilicen el CCR5, o el CXCR4, o ambos, o sea un grupo que mezcle los tres tipos.
Para que las personas puedan beneficiarse de un inhibidor del CCR5 como maraviroc, hay que asegurarse de que el virus con el que viven utiliza predominantemente este correceptor para unirse a la célula que desea infectar: se dice entonces que el virus es de tropismo R5. Por tal motivo, hay que realizar una prueba de tropismo que puede tardar alrededor de 6 semanas, en el mejor de los casos. Esto es así porque la prueba actualmente empleada sólo la comercializa la empresa estadounidense Monogram a un coste de entre 600 y 800 euros, según el tamaño del pedido, y la lleva a cabo en su propio laboratorio. Eso significa enviar las muestras de sangre al otro lado del Atlántico, con las implicaciones logísticas, legales y burocráticas que se derivan.
En al análisis combinado de los ensayos Motivate 1 y Motivate 2 sobre maraviroc presentado en Los Ángeles (abstracts 104aLB y 104bLB), se consiguió el éxito virológico en el 55% (para un límite de 400 copias/ml de ARN de VIH) y el 40% (para un límite de 50 copias/ml) de l@s participantes que tomaron este nuevo antirretroviral junto con un régimen de base optimizado, frente a un 40% y menos de un tercio en quienes tomaron el régimen de base junto con un placebo; todos ellos tenían amplia experiencia con tratamientos previos y acumulaban resistencias a diferentes clases de antirretrovirales. Además, en quienes tomaron maraviroc sus CD4 aumentaron el doble que en quienes ingerían el placebo. Tratándose de personas con multirresistencia, altos niveles de carga viral (en torno a las 65.000 copias) y bajos recuentos de CD4 (unas 150 células/mm3) iniciales, son porcentajes alentadores.
Sin embargo, hay que hacer dos consideraciones. La primera es que en esta población la presencia de virus de tropismo R5 es limitada: en los estudios mencionados, alcanzaba el 56% en el momento del cribado. Eso quiere decir que en torno a un 44% de personas pretratadas en principio quedaría descartado de tomar maraviroc. Pero es que además, entre el cribado y el inicio efectivo de la toma de la terapia (transcurrieron entre 4 y 6 semanas), un 8% de los seleccionados experimentó un cambio de tropismo de R5 a otros.
Maraviroc supone sin duda un avance en las opciones de tratamiento para personas en las que otras se han agotado (aunque conviene siempre tener un fármaco activo más para combinar), pero su valor añadido debe ponerse en contexto. Esperemos que el porcentaje de quienes pueden beneficiarse de este inhibidor del CCR5 en el escenario de terapia inicial sea muy superior, aunque antes habrá que abordar las dificultades que plantea la prueba de tropismo actual.
Los datos sobre raltegravir (MK-0518), el inhibidor de la integrasa de Merck (MSD), son por ahora los mejores en términos de éxito virológico en personas muy pretratadas. Los resultados combinados de los estudios Benchmark 1 y 2 dicen que entre la semana 16 y la 24, se alcanzaba el éxito virológico en el 77% (para un límite de 400 copias de carga viral) y el 61% (para un límite de 50 copias) de participantes que seguían una terapia optimizada más raltegravir, en comparación con el 42% y un tercio de quienes sólo tomaron una terapia optimizada más placebo (abstracts 105aLB y 105bLB). Cuando además de raltegravir la combinación incluía darunavir o enfuvirtida, los porcentajes subían hasta el 90%.
No cabe duda de que raltegravir se va a emplear ampliamente en terapia de rescate, como otros fármacos que han surgido en los últimos tiempos. Sin embargo, hay que recordar que todavía más en este caso, el nuevo antirretroviral ha de estar acompañado de otros medicamentos activos frente al VIH, tanto para garantizar el éxito como para evitar mutaciones de resistencias en el gen de la integrasa. La clase de los inhibidores de la integrasa, por lo que vamos sabiendo, es de barrera genética baja, lo que supone que tomados solos, al virus le resulta fácil hacerse resistente, y además con mutaciones cruzadas con otros compuestos de la misma familia (véase el apartado sobre GS9137).
Nos queda la pregunta sobre cómo se va a situar raltegravir en primera línea, es decir, en personas sin experiencia previa. Este inhibidor de la integrasa se toma dos veces al día sin potenciar con ritonavir, lo que puede que le otorgue una mayor inestabilidad farmacocinética y no podrá formularse conjuntamente con parejas de nucleósidos u otros fármacos que se toman una vez al día, si es que Merck quisiera llegar a un acuerdo comercial, como ha hecho con Gilead y BMS para Atripla® (efavirenz –del que MSD tiene los derechos para varios países del mundo– junto con emtricitabina y tenofovir).
El novísimo inhibidor de la integrasa de Gilead, GS9137, se tomará una vez al día potenciado con ritonavir. El estudio de Fase II con 278 personas con experiencia a los tratamientos analizó tres diferentes dosis de GS9137 junto con una terapia de base optimizada (un 70% incluía tipranavir o darunavir). La media en el descenso de la carga viral fue de 1,2log en el grupo control (sólo terapia optimizada, sin el inhibidor de la integrasa) mientras que fue de 1,7log en la dosis más alta de GS9137 (125mg potenciados con 100mg de RTV una vez al día), siendo la diferencia estadísticamente significativa (abstract 143LB).
Mientras esperamos que avancen las fases de la investigación, podríamos hacer algunas conjeturas sobre GS9137. Como decimos, se da una vez al día y pertenece al mismo fabricante que Truvada®. Si es químicamente posible, es de esperar que Gilead coformule los tres fármacos más adelante. Tendría entonces su propia pastilla única triple, sin compartirla, como en el caso de Atipla®. Le faltaría sin embargo añadir el ritonavir, de Abbott. Si no hay acuerdo, algo dudoso dado los antecedentes (excepto lopinavir, de la misma compañía, ningún otro inhibidor de la proteasa potenciado está coformulado con ritonavir), el potenciador tendría que tomarse aparte.
La potenciación con ritonavir tiene pues la ventaja de la toma diaria y probablemente una mayor concentración plasmática, pero supone a arriesgarse a subidas de lípidos en sangre (varios estudios han mostrado que ya sólo la dosis de 100mg de ritonavir causa hiperlipidemia).
Finalmente, el hecho de que GS9137 llegue después de raltegravir puede perjudicar al primero, ya que estudios in vitro de Gilead (abstract 627) muestran que mutaciones de emergencia rápida en el gen de la integrasa confieren resistencia cruzada entre ambos fármacos.
El último antirretroviral que vamos a comentar aquí es TMC278, de Janssen-Cilag, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido que se ha comparado con efavirenz en un estudio de Fase II en personas sin experiencia previa a los tratamientos (abstract 144LB). En realidad, TMC278 va a ser el no análogo de segunda generación que sólo lo es en parte etravirina (también conocida como TMC125, de la misma compañía), actualmente en acceso expandido en varios países, incluida España. (Etravirina sólo es activo frente a virus resistentes a efavirenz o nevirapina que hayan desarrollado determinadas mutaciones, pero no frente a otras.)
Según los datos preliminares, TMC278 tiene una potencia similar a efavirenz: en las tres dosis estudiadas y en el brazo de efavirenz, hubo en torno a un 80% de personas que obtenían carga viral por debajo de 50 copias/ml a la semana 48. Sin embargo, parece mejorar sustancialmente el perfil de efectos secundarios en el sistema nervioso central: menos mareos, somnolencia, vértigo, sueños vívidos, exantema; y también un cierto mejor perfil lipídico. Se ha elegido la dosis de 75mg una vez al día para los estudios de Fase III.
Si se confirma, TMC278 puede ser el no nucleósido de elección para personas que han desarrollado resistencia a efavirenz o nevirapina, lo que aumentaría en una secuencia más las opciones de tratamiento de las personas que viven con VIH.
Referencia:
Todos los abstracts se refieren a la 14th Conference on Retrovirus and Oppotunistic Infections. 25-28 de febrero de 2007. Los Ángeles, EE UU. Están disponibles en su original en inglés, junto con el resto de trabajos presentados, en www.retroconference.org.
Maraviroc
Maraviroc es un inhibidor del correceptor del CCR5 de la superficie celular: no inhibe una acción del virus, sino una enzima de los linfocitos que el VIH utiliza para introducirse y manipular genéticamente la célula.
Para llevar a cabo la penetración en la célula, sin embargo, el VIH puede también emplear alternativamente el correceptor CXCR4. Una población viral se distingue porque sus copias utilicen el CCR5, o el CXCR4, o ambos, o sea un grupo que mezcle los tres tipos.
Para que las personas puedan beneficiarse de un inhibidor del CCR5 como maraviroc, hay que asegurarse de que el virus con el que viven utiliza predominantemente este correceptor para unirse a la célula que desea infectar: se dice entonces que el virus es de tropismo R5. Por tal motivo, hay que realizar una prueba de tropismo que puede tardar alrededor de 6 semanas, en el mejor de los casos. Esto es así porque la prueba actualmente empleada sólo la comercializa la empresa estadounidense Monogram a un coste de entre 600 y 800 euros, según el tamaño del pedido, y la lleva a cabo en su propio laboratorio. Eso significa enviar las muestras de sangre al otro lado del Atlántico, con las implicaciones logísticas, legales y burocráticas que se derivan.
En al análisis combinado de los ensayos Motivate 1 y Motivate 2 sobre maraviroc presentado en Los Ángeles (abstracts 104aLB y 104bLB), se consiguió el éxito virológico en el 55% (para un límite de 400 copias/ml de ARN de VIH) y el 40% (para un límite de 50 copias/ml) de l@s participantes que tomaron este nuevo antirretroviral junto con un régimen de base optimizado, frente a un 40% y menos de un tercio en quienes tomaron el régimen de base junto con un placebo; todos ellos tenían amplia experiencia con tratamientos previos y acumulaban resistencias a diferentes clases de antirretrovirales. Además, en quienes tomaron maraviroc sus CD4 aumentaron el doble que en quienes ingerían el placebo. Tratándose de personas con multirresistencia, altos niveles de carga viral (en torno a las 65.000 copias) y bajos recuentos de CD4 (unas 150 células/mm3) iniciales, son porcentajes alentadores.
Sin embargo, hay que hacer dos consideraciones. La primera es que en esta población la presencia de virus de tropismo R5 es limitada: en los estudios mencionados, alcanzaba el 56% en el momento del cribado. Eso quiere decir que en torno a un 44% de personas pretratadas en principio quedaría descartado de tomar maraviroc. Pero es que además, entre el cribado y el inicio efectivo de la toma de la terapia (transcurrieron entre 4 y 6 semanas), un 8% de los seleccionados experimentó un cambio de tropismo de R5 a otros.
Maraviroc supone sin duda un avance en las opciones de tratamiento para personas en las que otras se han agotado (aunque conviene siempre tener un fármaco activo más para combinar), pero su valor añadido debe ponerse en contexto. Esperemos que el porcentaje de quienes pueden beneficiarse de este inhibidor del CCR5 en el escenario de terapia inicial sea muy superior, aunque antes habrá que abordar las dificultades que plantea la prueba de tropismo actual.
Raltegravir
Los datos sobre raltegravir (MK-0518), el inhibidor de la integrasa de Merck (MSD), son por ahora los mejores en términos de éxito virológico en personas muy pretratadas. Los resultados combinados de los estudios Benchmark 1 y 2 dicen que entre la semana 16 y la 24, se alcanzaba el éxito virológico en el 77% (para un límite de 400 copias de carga viral) y el 61% (para un límite de 50 copias) de participantes que seguían una terapia optimizada más raltegravir, en comparación con el 42% y un tercio de quienes sólo tomaron una terapia optimizada más placebo (abstracts 105aLB y 105bLB). Cuando además de raltegravir la combinación incluía darunavir o enfuvirtida, los porcentajes subían hasta el 90%.
No cabe duda de que raltegravir se va a emplear ampliamente en terapia de rescate, como otros fármacos que han surgido en los últimos tiempos. Sin embargo, hay que recordar que todavía más en este caso, el nuevo antirretroviral ha de estar acompañado de otros medicamentos activos frente al VIH, tanto para garantizar el éxito como para evitar mutaciones de resistencias en el gen de la integrasa. La clase de los inhibidores de la integrasa, por lo que vamos sabiendo, es de barrera genética baja, lo que supone que tomados solos, al virus le resulta fácil hacerse resistente, y además con mutaciones cruzadas con otros compuestos de la misma familia (véase el apartado sobre GS9137).
Nos queda la pregunta sobre cómo se va a situar raltegravir en primera línea, es decir, en personas sin experiencia previa. Este inhibidor de la integrasa se toma dos veces al día sin potenciar con ritonavir, lo que puede que le otorgue una mayor inestabilidad farmacocinética y no podrá formularse conjuntamente con parejas de nucleósidos u otros fármacos que se toman una vez al día, si es que Merck quisiera llegar a un acuerdo comercial, como ha hecho con Gilead y BMS para Atripla® (efavirenz –del que MSD tiene los derechos para varios países del mundo– junto con emtricitabina y tenofovir).
GS9137
El novísimo inhibidor de la integrasa de Gilead, GS9137, se tomará una vez al día potenciado con ritonavir. El estudio de Fase II con 278 personas con experiencia a los tratamientos analizó tres diferentes dosis de GS9137 junto con una terapia de base optimizada (un 70% incluía tipranavir o darunavir). La media en el descenso de la carga viral fue de 1,2log en el grupo control (sólo terapia optimizada, sin el inhibidor de la integrasa) mientras que fue de 1,7log en la dosis más alta de GS9137 (125mg potenciados con 100mg de RTV una vez al día), siendo la diferencia estadísticamente significativa (abstract 143LB).
Mientras esperamos que avancen las fases de la investigación, podríamos hacer algunas conjeturas sobre GS9137. Como decimos, se da una vez al día y pertenece al mismo fabricante que Truvada®. Si es químicamente posible, es de esperar que Gilead coformule los tres fármacos más adelante. Tendría entonces su propia pastilla única triple, sin compartirla, como en el caso de Atipla®. Le faltaría sin embargo añadir el ritonavir, de Abbott. Si no hay acuerdo, algo dudoso dado los antecedentes (excepto lopinavir, de la misma compañía, ningún otro inhibidor de la proteasa potenciado está coformulado con ritonavir), el potenciador tendría que tomarse aparte.
La potenciación con ritonavir tiene pues la ventaja de la toma diaria y probablemente una mayor concentración plasmática, pero supone a arriesgarse a subidas de lípidos en sangre (varios estudios han mostrado que ya sólo la dosis de 100mg de ritonavir causa hiperlipidemia).
Finalmente, el hecho de que GS9137 llegue después de raltegravir puede perjudicar al primero, ya que estudios in vitro de Gilead (abstract 627) muestran que mutaciones de emergencia rápida en el gen de la integrasa confieren resistencia cruzada entre ambos fármacos.
TMC278
El último antirretroviral que vamos a comentar aquí es TMC278, de Janssen-Cilag, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido que se ha comparado con efavirenz en un estudio de Fase II en personas sin experiencia previa a los tratamientos (abstract 144LB). En realidad, TMC278 va a ser el no análogo de segunda generación que sólo lo es en parte etravirina (también conocida como TMC125, de la misma compañía), actualmente en acceso expandido en varios países, incluida España. (Etravirina sólo es activo frente a virus resistentes a efavirenz o nevirapina que hayan desarrollado determinadas mutaciones, pero no frente a otras.)
Según los datos preliminares, TMC278 tiene una potencia similar a efavirenz: en las tres dosis estudiadas y en el brazo de efavirenz, hubo en torno a un 80% de personas que obtenían carga viral por debajo de 50 copias/ml a la semana 48. Sin embargo, parece mejorar sustancialmente el perfil de efectos secundarios en el sistema nervioso central: menos mareos, somnolencia, vértigo, sueños vívidos, exantema; y también un cierto mejor perfil lipídico. Se ha elegido la dosis de 75mg una vez al día para los estudios de Fase III.
Si se confirma, TMC278 puede ser el no nucleósido de elección para personas que han desarrollado resistencia a efavirenz o nevirapina, lo que aumentaría en una secuencia más las opciones de tratamiento de las personas que viven con VIH.
Referencia:
Todos los abstracts se refieren a la 14th Conference on Retrovirus and Oppotunistic Infections. 25-28 de febrero de 2007. Los Ángeles, EE UU. Están disponibles en su original en inglés, junto con el resto de trabajos presentados, en www.retroconference.org.
Comentar
Nota: No serán publicados los comentarios ofensivos, los que puedan resultar inapropiados para personas de otras confesiones religiosas ni los que contengan datos personales. gTt no se hace responsable de las opiniones publicadas.
No hay comentarios aún ¡Sé el primero en dejar uno!
Enviar un comentario nuevo