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  1. Lo+Positivo 34, verano 2006
  2. A Ciencia Cierta

Interrupciones: ¿sí o no?

a ciencia cierta

Con los nuevos datos de estudios presentados este año, la respuesta a esta pregunta tanto si es positiva como negativa debería tener muchos matices. La inesperada suspensión del estudio SMART a los dos años -muy lejos de los nueve para los que fue diseñado- ha llenado páginas web y revistas de titulares muchas veces alarmistas en contra de las interrupciones programadas del tratamiento. El siguiente artículo nos trae los matices a través de los datos obtenidos no tan sólo del estudio SMART, sino también de varios más que también este año han presentado resultados en la Conferencia sobre Retrovirus (CROI). Simon Collins, un experto activista en tratamientos del VIH de Londres, ha elaborado este informe que puede ayudar a encontrar una respuesta a la pregunta para cada caso en particular.

Durante los últimos cinco años, en la mayoría de conferencias del VIH, se han presentado y debatido los resultados que ha ido generando la investigación sobre interrupciones del tratamiento. La esperanza inicial de que periodos intermitentes de viremia pudieran potenciar respuestas inmunológicas frente al VIH se desvaneció rápidamente. Más recientemente los estudios se han centrado en el impacto de la reducción de la exposición a los fármacos sobre la toxicidad, la calidad de vida y el coste. Las interrupciones del tratamiento en personas muy pretratadas, con la intención de recuperar virus salvaje y así mejorar la respuesta de los antirretrovirales que antes fallaron, tampoco ha mostrado funcionar a largo plazo.

Los resultados de estudios de cohorte que indicaban que las enfermedades graves asociadas al VIH se daban con menos frecuencia con recuentos de CD4 por encima de 200 células/mm3, y que la respuestas conseguidas con TARGA (Terapia Antirretroviral de Gran Actividad) eran comparables a las de los pacientes que empezaban con recuentos de CD4 más altos, llevaron a que se recomendara empezar el tratamiento antirretroviral un poco antes o alrededor de esta cifra. Los indicios de distintos estudios de que en general las interrupciones eran seguras en personas que habían empezado el tratamiento con recuentos de CD4 más altos de los sugeridos en las directrices actuales, llevaron a que las recomendaciones oficiales del Reino Unido y EE UU contemplaran que la interrupción del tratamiento podría considerarse en personas que habían empezado a tomarlo con recuentos de CD4 entre 200 y 350 células/mm3.

Sin embargo, el estudio SMART fue interrumpido en enero de 2006 con tan sólo 2 años de seguimiento [1]. Habiendo sido planeado para que durara 9 años, iba a ser el más amplio ensayo sobre cualquier aspecto del VIH y por supuesto el mayor sobre interrupciones del tratamiento de la historia. Los resultados presentados en la edición de 2006 de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés), propiciarán que se aumenten las precauciones, y puede que cambie la percepción sobre la seguridad de interrumpir el tratamiento con cualquier recuento de CD4 durante la infección crónica [6]. En esta conferencia más de la mitad de presentaciones en la sesión sobre estrategias de tratamiento se referían a interrupción del tratamiento.


Distintos estudios, diferentes estrategias

Los investigadores de cada uno de los estudios, incluido el SMART, delimitaron muy claramente sus conclusiones a la intervención exacta que se estudió en cada caso. Se afirmó repetidamente de que las conclusiones no podían extrapolarse a otras estrategias, ni por supuesto tener implicaciones en la recomendación de cuándo empezar el tratamiento, aunque el estudio SMART plantea preguntas sobre la naturaleza protectora de TARGA que dan de nuevo importancia a esta pregunta. Todavía sigue siendo necesario investigar sobre los factores que pueden predecir un incremento del riesgo o de la seguridad durante una interrupción, en concreto la duración del periodo sin tratamiento y los criterios que se siguen para reiniciar el tratamiento.

Para la mayoría de personas que participaron en todos estos estudios (más del 95% del estudio SMART) las interrupciones del tratamiento durante el periodo de seguimiento no conllevaron la aparición de una enfermedad definidora de SIDA. Pero la interrupción mediada por número de CD4 incrementó en más del doble el riesgo de episodios graves, incluida la muerte, en comparación con el tratamiento continuo. En el caso de los pacientes que empezaron el estudio con carga viral por debajo de 50 copias/ml el riesgo fue casi cuatro veces mayor. Sin embargo, para una persona concreta que esté experimentando serias dificultades con TARGA relacionadas con la toxicidad y en la que el tratamiento no esté consiguiendo una supresión máxima, puede ser aceptable el riesgo de una interrupción del tratamiento -que en términos absolutos es bajo- si futuros análisis muestran que estas personas al continuar el tratamiento tienen otros factores de bajo riesgo.

Quizás, visto con más optimismo, el motivo principal para contemplar la interrupción del tratamiento como estrategia tuvo que ver con la carga que suponían los primeros regímenes de tratamiento: muchas pastillas, más dosis al día, poco uso de ritonavir como potenciador y pobre manejo tanto de la lipodistrofia como de otras toxicidades. El desarrollo de regímenes más fáciles y que se toleran mejor no sólo hace que disminuyan los alicientes de una interrupción del tratamiento para muchas personas, sino que también aminora algunas de las dificultades éticas que se plantean en la conducción de amplios ensayos de reparto aleatorio que buscan el momento óptimo para empezar el tratamiento.

Si el tratamiento consistiera en una pastilla que no fuera cara, tomada una vez al día, sin efectos secundarios y sin riesgo de resistencias, entonces sería probable que las personas iniciaran el tratamiento en el momento del diagnóstico, o seguramente con recuentos de CD4 mayores que con los que hoy en día se recomienda empezar. Si se da el caso, el hecho de reducir la replicación continua del VIH y la diversificación viral asociada a cargas virales por encima de 50 copias/ml en todos aquellos reservorios (compartimentos) del VIH importantes, tiene que ser algo bueno. Pero siempre se trata de buscar un equilibrio entre riesgos y beneficios, y para una mayor parte de pacientes el tratamiento todavía está muy alejado de este ideal.


El estudio ACTG 5170 en Estados Unidos


El estudio ACTG 5170 siguió prospectivamente durante 96 semanas a 167 personas de EE UU que habían dejado de tomar su tratamiento, tras haber estado estables con una combinación de dos o más fármacos durante al menos seis meses [2]. El tratamiento antirretroviral se reinició según iniciativa del médico o del paciente. El criterio principal de medición fue el tiempo hasta un episodio de categoría B o C (según la clasificación de los CDC) o muerte, o recuento de CD4 por debajo de las 250 células/mm3.

Las personas que participaron en este estudio tenían sistemas inmunes robustos (mediana de 833 células/mm3), y habían empezado el tratamiento antes de lo que se recomienda hoy en día. Tenían CD4 nadir altos (mediana de 436) y en general estaban en tratamientos estables (más del 75% tenía carga viral por debajo de 400 copias/ml). La duración mediana en tratamiento fue de unos 4 años y la mediana de reacciones adversas cumulativas fue de 3 (rango de 3 a 9).

La mayoría de los participantes estuvo durante todo el estudio sin tomar tratamiento, con una duración mediana de la interrupción de 96 semanas. El descenso de células CD4 observado tras la interrupción ocurrió en dos fases: una bajada de alrededor de 200 células/mm3 en las primeras ocho semanas, para luego pasar a descensos de 1,74 células/mm3 por semana, desde la semana 8 hasta la 96. A la semana 96, un total de 17 pacientes había confirmado recuentos de CD4 por debajo de 250 células y 46 habían reiniciado el tratamiento. Una persona sufrió síndrome retroviral agudo y 4 tuvieron trombocitopenia (recuentos de plaquetas inferiores a 55.000). El diagnóstico de categoría B o C fue sólido en el caso de tres personas y probable en dos (todas con CD4 por encima de las 350 células/mm3).

Cinco pacientes murieron, y aunque los investigadores no relacionaron ninguna muerte con el VIH/SIDA, entre las causas hubo accidentes cardiovasculares que podrían hoy en día ser considerados como potencialmente asociados al VIH o a los antirretrovirales. En los análisis multivariables, sólo el recuento de CD4 nadir (el más bajo registrado nunca en la historia de cada persona) fue un factor de predicción de un tiempo menor en alcanzar el criterio principal de medición (p=0,049).


El STACCATO: un ensayo en tres continentes


El estudio STACCATO incluyó a 430 personas de Tailandia, Suiza y Australia con recuentos de CD4 por encima de las 350 células/mm3 y cargas virales por debajo de las 50 copias/ml. Se repartieron aleatoriamente (1:2) en dos grupos para o bien continuar el tratamiento (n=146) o bien seguir interrupciones programadas del tratamiento (IPT) (n=284). Según el diseño del estudio la terapia se reiniciaría antes de que los CD4 bajaran de 350 células/mm3. En el grupo que tomó tratamiento la duración de éste fue de 22 meses de mediana. Al final del ensayo, ambos grupos del estudio fueron de nuevo tratados continuamente de 12 a 24 semanas [3].

El porcentaje de pacientes que reiniciaron tratamiento fue del 53% a los 6 meses, del 64% a los 12 meses y del 74% a los 24 meses. Tras empezar el tratamiento, el porcentaje de pacientes con carga viral por debajo de 50 copias/ml fue del 91,8% en el grupo con tratamiento continuo y del 90,3% en el grupo de IPT.

Al finalizar los dos grupos de estudio, los recuentos de CD4 medianos fueron de 374 células/mm3 en el grupo de IPT (con un 60,5% de pacientes con más de 350 células/mm3) y de 601 células/mm3 en el grupo de tratamiento continuo, con un 96,2% con CD4 por encima de las 350 células/mm3. Tras el reinicio del tratamiento, los aumentos medianos de CD4 en el grupo de IPT oscilaron entre las 374 y las 459 células/mm3 a las 12 semanas, con un 85,9% por encima de las 350 células/mm3, en comparación con un 96,9% en el grupo con tratamiento continuo (p<0,01).

Tras interrumpir el tratamiento, un total de 17 pacientes (5,8%) tuvo síntomas de síndrome retroviral agudo. La diarrea y la neuropatía se dieron con más frecuencia en el grupo con tratamiento continuo, mientras que la candidiasis oral y vulvovaginal y la trombocitopenia fueron más frecuentes en el grupo de IPT.


El estudio francés ANRS WINDOW


El estudio ANRS WINDOW incluyó a 403 personas con recuentos nadir de CD4 por encima de las 100 células/mm3, cargas virales inferiores a 200 copias/ml y CD4 superiores a 450 células/mm3 durante más de 6 meses mientras estaban tomando TARGA. Los participantes fueron repartidos aleatoriamente para seguir una pauta alterna de 8 semanas sin tratamiento / 8 semanas en tratamiento; o para seguir continuadamente en tratamiento durante 96 semanas. El criterio principal de medición fue el tiempo en alcanzar un recuento de CD4 por debajo de 300 células/mm3 [4].

Las medianas de recuentos nadir de CD4 fueron de 741 y 280 células/mm3 respectivamente. A un total de 7 (4%) y 12 (6%) pacientes en los grupos de terapia intermitente y terapia continua, respectivamente, se les perdió en el seguimiento. En el grupo de terapia intermitente hubo dos muertes que no estuvieron relacionadas con el VIH. No se registró ningún episodio de enfermedad relacionada con SIDA.

Mediante un análisis de intención de tratar un total de 7 personas (3,6%) frente a 3 (1,5%) alcanzaron el criterio principal de medición (recuentos de CD4 por debajo de 300 células/mm3) en el grupo de IPT y tratamiento continuo, respectivamente. A la semana 96, la proporción de pacientes, intermitente frente a continuo, con CD4 por encima de 450 células/mm3 fue de 75% frente a 92% y para carga viral igual o por debajo de 400 copias/ml los porcentajes fueron de 81% frente a 90% (p=0,02).


Trivacan: mayoría de mujeres en un estudio africano


El estudio Trivacan, auspiciado con fondos públicos franceses, inscribió a más de 650 personas de Costa de Marfil que fueron repartidas aleatoriamente para recibir tratamiento continuo (TC) (n=110) o interrupciones guiadas por el número de CD4 (n=216). Existe un tercer brazo en marcha con una interrupción fija de 2 meses sin tratamiento / 4 meses en tratamiento. Sobre este grupo que incluye a 330 pacientes no se ofrecieron resultados en esta conferencia [5].

Los criterios principales de medición fueron la muerte y la morbilidad grave (cualquier episodio de nivel 3 ó 4 según la clasificación de la OMS). El brazo de interrupción del tratamiento fue detenido en octubre de 2005 tras una revisión del Comité para el Control de los Datos de Seguridad del estudio (DSMB, en sus siglas en inglés) de un análisis ínterin.

Los participantes fueron en su mayoría mujeres (77%). Todos estaban tomando TARGA siendo en el 91% de casos tratamientos basados en no análogos y en el 9% en inhibidores de la proteasa, con una mediana de CD4 de 460 células/mm3. La mediana del seguimiento fue de 20 meses y 4 pacientes fueron perdidos durante éste. Las muertes y los episodios clínicos graves ocurrieron al menos con el doble de frecuencia en el grupo con interrupción en comparación al grupo con tratamiento continuo. Un total de 5 pacientes murió y 60 experimentaron 84 episodios graves de morbilidad.

Entre los episodios clínicos que se listan en el abstract destacan 42 candidiasis orofaríngeas, 24 infecciones bacterianas invasivas y 16 tuberculosis. Entre los 286 pacientes que llegaron a los 12 meses (96 en el grupo de tratamiento continuo y 190 en el grupo de interrupción), la mediana de CD4 fue de 546 células/mm3 en el brazo de tratamiento continuo y 333 células/mm3 en el brazo de interrupción.


SMART: la sorpresa


El estudio SMART inscribió a casi 5.500 personas para recibir o bien interrupciones guiadas por CD4 (IPT) (parando cuando los CD4 superaban las 350 células/mm3 y reiniciando el tratamiento con 250 células/mm3); o bien tratamiento continuo (TC). Se trata de un estudio internacional con centros en 33 países. Este estudio fue diseñado para durar 9 años, pero fue detenido en enero de 2006 tras un análisis ínterin y la recomendación del DSMB. El motivo fue que entre las personas que hicieron interrupciones se observó con mayor frecuencia no sólo más muertes y enfermedades relacionadas con SIDA, sino también episodios graves no relacionados con SIDA (cardiovasculares, hepáticos, renales). Una de las ideas que justificaron este estudio es que se observarían más episodios relacionadas con la toxicidad farmacológica en el brazo de TC, respecto al de IPT [6].

La mayoría de pacientes (95%) tenía experiencia en antirretrovirales con una mediana de uso previo de 6 años. La edad media era de 46 años, con un 27% de mujeres. Las medianas de recuentos de CD4 basal y nadir, fueron de 598 células/mm3 y 253 células/mm3, respectivamente.

Al principio del estudio, el 70% tenía carga viral por debajo de 400 copias/ml y un 24% había recibido un diagnóstico de SIDA previamente. La mediana de seguimiento fue de 10 meses. Sólo un 2,1% de pacientes se perdió en el seguimiento. En los brazos de IPT y TC, se usaron antirretrovirales durante un 33% y 93% del seguimiento, respectivamente; y los pacientes permanecieron 938 (31,7%) y 236 (8,1%) paciente-años con CD4 por debajo de 350 células/mm3; y 276 (9,3%) y 59 (2,0%) paciente-años con CD4 por debajo de 250 células/mm3, respectivamente. El riesgo relativo de progresión de la enfermedad o muerte (grupo ITP/ grupo TC) fue mayor en los dos primeros años de seguimiento (RR=2,7 IC95 % de 1,8 a 4,2) en comparación con lo que pasó después (RR=1,1 IC95% de 0,6 a 2,2).

Los resultados del estudio permanecieron invariables cuando los datos se analizaron bajo otros criterios y categorías, incluyendo el sexo, la raza y la región geográfica. Lo más problemático fue el hallazgo de que ni el recuento proximal de CD4 (el anterior al episodio) ni el recuento nadir de CD4, fueron factores de predicción de los episodios durante una IPT. Esto impidió que se hicieran rectificaciones en el protocolo para las interrupciones, lo que permite que los datos de cada estrategia puedan ser estudiados con seguridad y se recopilen mayores datos del seguimiento.

Aunque la mediana de seguimiento en el estudio SMART fue de 10 meses (media de 14 meses), algunos pacientes han estado en el estudio durante 4 años. La duración mediana de la interrupción del tratamiento que se dio en la presentación de los datos fue de 18 meses, cifra que proviene de un cálculo aproximado ya que la mayoría de personas en el brazo de IPT no había reiniciado el tratamiento en enero, cuando el estudio fue detenido. A los pacientes en el brazo de IPT que actualmente no toman tratamiento se les está aconsejando que, a la vista de estos resultados, sería ‘prudente’ reiniciar el tratamiento.


Mejorar el seguimiento


Una de las lecciones que se extraen de las interrupciones guiadas por el número de CD4 es que las personas que sigan esta estrategia deberían recibir un seguimiento estrecho (por ejemplo, cada 4 semanas) para poder actuar cuando el recuento de CD4 todavía esté bastante por encima de 250 células/mm3. Un 12% de los participantes en el grupo de las interrupciones del estudio SMART estuvo por debajo de esta cifra, pues las visitas se programaron cada 12 semanas después de los primeros 6 meses. Por otro lado, la más alta incidencia de episodios cardiovasculares en el estudio SMART contrasta con los hallazgos recientes del estudio D:A:D, un gran ensayo sobre riesgo cardiovascular en personas que toman TARGA.


Referencias:
A no ser que se especifique lo contrario, todas las referencias son de la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, 5-8 febrero 2006, Denver, Colorado (EE UU).
  1. 1. “SMART Study halted due to safety concerns with significantly more AIDS events in the treatment interruption arm». HIV Treatment Bulletin January/February 2006.
  2. 2. Skiest D, Havlir D, Coombs R et al. “Predictors of HIV disease progression in patients who stop ART with CD4 cell counts >350 cells/mm3”. Abstract 101.
  3. 3. Ananworanich J, Gayet-Ageron A, Le Braz M et al. “CD4-guided scheduled treatments interruptions compared to continuous therapy: results of the Staccato trial”. Abstract 102.
  4. 4. Marchou B, Tangre P, Charreau I et al. “Structured treatment interruptions in HIV-infected patients with high CD4 cell counts and virologic suppression: results of a prospective, randomized, open-label trial (Window - ANRS 106)”. Abstract 104.
  5. 5. Danel C, Moh R, Sorho S et al. “CD4-guided strategy arm stopped in a randomized structured treatment interruption trial in West-African adults: ANRS 1269 Trivacan trial”. Abstract 105LB.
  6. 6. El-Sadr W, Neaton J for SMART team. “Episodic CD4-Guided Use of ART Is Inferior to Continuous Therapy: Results of the SMART Study”. Abstract 106LB.

Fuente: Collins S. Summary of STI studies: “SMART shows clear increased risk from interrupting treatment at any CD4 count”. HIV Treatment Bulletin Volume 7 Number 3 March 2006. www.i-base.org.uk

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