Las combinaciones antivirales que prescinden del uso de interferón avanzan en su desarrollo
El 47 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2012), celebrado la semana pasada en Barcelona (España), ha puesto de manifiesto que es posible confeccionar regímenes de fármacos contra la hepatitis C, de mayor eficacia, menor duración, menos efectos secundarios y prescindiendo del empleo de interferón pegilado.
La combinación de interferón pegilado y ribavirina es el tratamiento estándar actual para la infección crónica para el virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, dicha terapia, además de su limitada eficacia, se asocia con un número importante de efectos secundarios, entre los que se incluyen síntomas semejantes a los de la gripe, efectos neuropsiquiátricos, reacciones autoinmunes y toxicidades hematológicas. Entre un 20-40% de los pacientes requieren una reducción de la dosis o la interrupción temporal de la terapia y en un 10-14%, los efectos adversos son tan graves que los pacientes se ven obligado a interrumpir el tratamiento.
Dado que muchos estudios han mostrado que conseguir una respuesta virológica sostenida (lo que se considera la curación de la hepatitis C) depende mucho más de la dosis de interferón que de la de ribavirina, resulta básico contar con nuevos fármacos anti-VHC que, combinados entre sí, permitan prescindir del empleo de interferón.
La aprobación, el año pasado, de los dos primeros antivirales de acción directa (DDA, en sus siglas en inglés), telaprevir (Incivo®) y boceprevir (Victrelis®), ha supuesto el inicio de una nueva era en el tratamiento contra el virus hepático. No obstante, puesto que los primeros DAA necesitan todavía combinarse con la terapia estándar, muchos pacientes y médicos esperan la pronta llegada de regímenes de fármacos totalmente orales que no incluyan interferón pegilado.
Hoy en día, se encuentran en fase de investigación varios regímenes de antivirales orales sin interferón los cuales siguen el principio farmacológico que rige a la terapia antirretroviral contra el VIH, es decir, combinar distintos medicamentos que actúen sobre las diferentes etapas del ciclo vital del virus. En la edición este año del Congreso Europeo del Hígado, se han dado a conocer los prometedores resultados de la combinación daclatasvir y GS-7977 y del régimen que incluye asunaprevir y daclatasvir.
Daclatasvir y GS-7977
Un ensayo abierto de fase IIa (AI-444040) evaluó varias combinaciones orales de daclatasvir, un inhibidor del complejo de replicación NS5A, y GS-7977, un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido, con y sin ribavirina.
El estudio incluyó a 88 pacientes con hepatitis C crónica sin experiencia previa en el uso de tratamiento. Una mitad de los participantes tenían genotipo 1a o 1b (más difíciles de tratar) y la otra mitad, genotipos 2 o 3. Los voluntarios fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir tres regímenes de tratamiento diferentes repartidos según el genotipo (1a /1b frente a 2/3), lo que dio lugar a seis grupos:
- Grupo A (genotipo 1a/1b): 400mg una vez al día de GS-7977 durante siete días y, a continuación, añadir 60mg de daclatasvir una vez al día hasta la semana 24.
- Grupo B (genotipo 2/3): El mismo régimen que el Grupo A.
- Grupo C (genotipo 1a/1b): 400mg una vez al día de GS-7977 más 60mg una vez al día de daclatasvir durante 24 semanas.
- Grupo D (genotipo 2/3): El mismo régimen que el grupo C.
- Grupo E (genotipo 1a/1b): 400mg una vez al día de GS-7977 más 60mg una vez al día de daclatasvir y ribavirina (entre 1.000 y 1.200 mg/día ajustada al peso) durante 24 semanas.
- Grupo F (genotipo 2/3): El mismo régimen que el Grupo 3. La dosis de ribavirina es fija (800 mg/día).
En todos los grupos de estudio, aproximadamente la mitad de los participantes eran hombres, el 80% eran blancos, y la media de edad era de unos 52 años. Entre los pacientes con genotipo 1, un 73% tenía el 1a y un 27%, el 1b. Por lo que respecta al resto de participantes, un 59% tenía el genotipo 2 y el 41%, el genotipo 3. Las tasas de participantes con genotipo favorable CC de la IL28B oscilaron entre el 27% y el 57%. Se excluyó del ensayo a personas con cirrosis hepática o con coinfección por el VIH.
Los investigadores presentaron en Barcelona los resultados interinos de respuesta virológica sostenida a la semana 4 (RVS) tras la finalización del tratamiento, y los resultados disponibles de seguridad y tolerabilidad durante las 12 primeras semanas de terapia. El estudio continuará siendo evaluado hasta la semana 24, momento en que se comprobará cuántos participantes han alcanzado respuesta virológica sostenida, lo que se considera una curación de la hepatitis C.
Los resultados muestran que, entre las personas con genotipo 1a/1b del VHC, los tres regímenes de tratamiento proporcionaron disminuciones tempranas de la carga viral. Las tasas de respuesta virológica rápida (RVR) –o carga viral del VHC indetectable (<10 UI/mL) tras cuatro semanas de tratamiento– oscilaron entre un 73% y un 93%.
En el momento de finalización del tratamiento, un 87% de las personas con genotipo 1a/1b que tomaron el régimen de inducción con GS-7977 (Grupo A), un 86% de los que recibieron la biterapia (Grupo C), y un 93% a los que se administró la triterapia (Grupo E) consiguieron carga viral del VHC indetectable. Incluso tras finalizar el tratamiento, unos pocos pacientes alcanzaron la supresión virológica, lo que supuso tasas de RVS a la semana 4 (RVS4) del 100% en los tres brazos.
Entre los pacientes con genotipo 2/3, también se observó una óptima supresión virológica temprana, con tasas de respuesta rápida que oscilaron entre el 64% y el 88%. Las tasas de respuesta al final del tratamiento a la semana 24 semana fueron de un 93% tanto en personas que tomaron el régimen de inducción con GS-7977 (Grupo B) como en las que recibieron la biterapia (Grupo D), y un 86% a los que se administró la triterapia (Grupo F).
Las tasas de RVS4 fueron de un 88%, 100% y 79%, de forma respectiva. De acuerdo con los resultados del Grupo F, añadir ribavirina (que ayuda a prevenir las recidivas) no mejoró la tasa de respuesta en ese momento inicial del período posterior al tratamiento.
Las tasas de respuesta virológica sostenida fueron independientes del gen IL28B (CC, CT o TT).
La combinación de daclatasvir y GS-7977 fue, en general, bien tolerada. Los efectos secundarios más comunes fueron fatiga, náuseas y dolor de cabeza. Un total de dos personas (6%) que tomaron el régimen de inducción con GS-7977, cinco (18%) de las que recibieron la biterapia, y tres (10%) a las que se administró la triterapia experimentaron efectos secundarios graves. Una persona en cada uno de los dos últimos grupos interrumpió el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos.
Se observaron anomalías graves de laboratorio (incluida anemia) sólo en el grupo que tomó ribavirina.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que la combinación de daclatasvir y GS-7977 curó a más de un 95% de los pacientes naive con genotipos 1a, 1b, 2 y 3. Y añaden: “Ribavirina contribuyó a aumentar los efectos secundarios, pero no tuvo efectos sobre la respuesta virológica”.
Pese a los prometedores resultados de esta combinación antiviral contra la hepatitis C, los desarrolladores de daclatasvir (Bristol-Myers Squibb) y GS-7977 (Gilead) han anunciado que en la actualidad no tienen planes para continuar probando este régimen en un estudio de fase III. Una mala noticia que sólo podría explicarse por el hecho de que Gilead quiera rentabilizar la reciente compra del laboratorio Pharmasset por once mil millones de dólares, una inversión astronómica que le ha permitido ampliar su cartera de desarrollo de compuestos dirigidos a tratar la hepatitis C. Paralizando el desarrollo de esta combinación de antivirales sin interferón, Gilead da prioridad a otros ensayos en curso que están evaluando combinaciones de su fármaco GS-7977 con otros compuestos de su propia compañía en diversas fases de desarrollo.
Daclatasvir y asunaprevir
Otro estudio presentado durante la EASL ha proporcionado nuevos datos sobre la combinación de daclatasvir y asunaprevir, un inhibidor de la proteasa del VHC. Varios pequeños ensayos anteriores habían mostrado la eficacia de este régimen antiviral en pacientes con genotipo 1 que habían sido respondedores nulos a un tratamiento estándar anterior (véanse La Noticia del Día 14/04/2011 y 17/11/2011). Los resultados fueron especialmente prometedores para personas con genotipo 1b.
En esta ocasión, un grupo de investigadores japoneses evaluó la combinación de 60mg de daclatasvir una vez al día más 200mg de asunaprevir dos veces al día durante 24 semanas en 21 respondedores nulos a un tratamiento estándar anterior y en 22 personas que eran intolerantes o inelegibles para tomar interferón pegilado y ribavirina.
Los participantes, todos monoinfectados por el genotipo 1b del VHC, eran, por lo general, más mayores (una mediana de edad de aproximadamente 65 años) que los pacientes incluidos en la mayoría de estudios en Europa y en EE UU. Alrededor de dos terceras partes eran mujeres. Ninguno de los participantes tenía cirrosis en el momento de entrada al estudio.
Los resultados muestran que, en general, un 70% de los participantes consiguieron respuesta virológica rápida a la semana 4 de tratamiento. En el momento de finalizar el tratamiento a la semana 24, un 88% tenía carga viral del VHC indetectable.
La tasa general de respuesta virológica sostenida a la semana 4 (RVS4) fue de un 81%. Dicha tasa descendió a un 77% a la semana 12 (RVS12) y 24 (RVS24) después de finalizar el tratamiento.
La tasa de respuesta virológica sostenida por grupos de pacientes fue de un 91% en respondedores nulos y un 64% de los participantes inelegibles o intolerantes a interferón pegilado y ribavirina.
Un total de tres pacientes experimentaron un rebote viral mientras estaban tomando el tratamiento y cuatro participantes tuvieron una recidiva después de terminarlo. Una vez más, el patrón genético de la IL28B no tuvo un efecto aparente sobre la respuesta a la terapìa.
Por lo que respecta a la toxicidad, los efectos secundarios fueron comunes, pero sólo se produjeron tres interrupciones del tratamiento.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen: “La combinación de los dos antivirales orales de acción directa daclatasvir y asunaprevir, sin interferón pegilado y ribavirina, podría ser una alternativa terapéutica a los regímenes que contienen la terapia estándar para muchos pacientes, incluidos algunos grupos difíciles de tratar”. Además, los expertos apuntan que casi todos los pacientes que no lograron eliminar el virus de la hepatitis C mostraron bajas concentraciones plasmática de los dos fármacos, aunque cabe señalar que muchos otros participantes que también tenían niveles reducidos consiguieron la respuesta virológica sostenida.
Aunque los efectos secundarios fueron frecuentes, los investigadores subrayan que el perfil de toxicidad y tolerabilidad fue más favorable que el de interferón pegilado y ibavirina en esta población de pacientes con hepatitis C crónica difícil de tratar.
Fuente: Elaboración propia / Hivandhepatitis.com.
Referencias: Sulkowski M, Gardiner D, Lawitz E, et al. Potent Viral Suppression with All-Oral Combination of Daclatasvir (NS5A Inhibitor) and GS-7977 (NS5B Inhibitor), +/-Ribavirin, in Treatment-Naive Patients with Chronic HCV GT1, 2, or 3. 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2012). Barcelona, April 18-22, 2012. Abstract 1422.
Suzuki F, Ikeda K, Toyota J, et al. Dual Oral Therapy with the NS5A Inhibitor Daclatasvir (BMS-790052) and NS3 Protease Inhibitor Asunaprevir (BMS-650032) in HCV Genotype 1b-infected Null Responders or Ineligible/Intolerant to Peginterferon. 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2012). Barcelona, April 18-22, 2012. Abstract 14.
