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IAS 2017: Nuevos fármacos antirretrovirales, nuevas formulaciones y nuevas pautas de tratamiento en investigación

¿Es posible un cambio en el paradigma del tratamiento del VIH?

Ayer se inauguró en París la novena edición de la Conferencia de la Sociedad Internacional del Sida (IAS, en sus siglas en inglés) sobre la Ciencia del VIH. Se trata de un encuentro, de carácter eminentemente científico, que tiene lugar cada dos años y cuya sede varía en cada ocasión. En esta novena edición, la ciudad que está albergando el evento es París (Francia). El objetivo de esta conferencia es reunir a los expertos que trabajan en el ámbito del VIH para que compartan los últimos avances relacionados con el estudio de esta infección. En esta ocasión, la organización espera poder contar con la asistencia de más de 6.000 profesionales.

Entre los temas más destacados en esta edición se incluye la prevención biomédica del VIH –tanto por lo que respecta al uso del tratamiento antirretroviral como la profilaxis preexposición–. Además, se presentarán los resultados de estudios de fármacos antirretrovirales en desarrollo, así como los avances que se han producido en la extensión del tratamiento antirretroviral a nivel mundial y la retención de los pacientes en la atención sanitaria, y, como no podía ser de otra manera, aspectos relacionados con la coinfección por el VIH y otras enfermedades, como la hepatitis C o la tuberculosis.

Durante la mañana del lunes, se han presentado los resultados de varios estudios sobre fármacos antirretrovirales entre los que se incluyen nuevos medicamentos, formulaciones inyectables y pautas de simplificación en el tratamiento de inicio. A tenor de algunos de los estudios presentados en París, se podría decir que se vislumbra un cambio en el paradigma del tratamiento del VIH en un futuro próximo. La posibilidad de realizar terapias basadas en menos de 3 fármacos activos frente al VIH ha sido la aproximación hacia la simplificación que siempre ha generado más desconfianza, pues uno de los principales hallazgos que permitieron el desarrollo de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) fue que, al tomar terapias basadas en 3 fármacos de, al menos, dos familias diferentes, se conseguía mantener bajo control la replicación del VIH. Sin embargo, los antirretrovirales desarrollados posteriormente son más potentes que los primeros disponibles. Por este motivo, en los últimos años se ha replanteado esta aproximación, por un lado, utilizando fármacos ya existentes para, aparte de simplificar el tratamiento, reducir costes y, por otro, diseñando nuevos tipos de pautas en biterapia con nuevos antirretrovirales que eviten, o al menos reduzcan, el uso de análogos de nucleósido/nucleótido por su potencial toxicidad.

A continuación, ofrecemos un repaso de diversos estudios presentados en la mañana del lunes.

CABOTEGRAVIR Y RILPIVIRINA INYECTABLES: ESTUDIO LATTE-2

En la presente edición, se han dado a conocer los resultados a 96 semanas de un régimen experimental inyectable basado en cabotegravir y rilpivirina. El estudio LATTE-2 es un ensayo abierto de fase IIb que evalúa una formulación inyectable del inhibidor de la integrasa cabotegravir (desarrollado por ViiV Healthcare) y del no análogo de nucleósido rilpivirina (comercializado por Janssen) como biterapia en pacientes con el VIH que han conseguido previamente la indetectabilidad viral con un régimen triple basado en cabotegravir y dos análogos de nucleósido (véase La Noticia del Día 25/07/2016). Una vez alcanzada la indetectabilidad viral dentro de las primeras 20 semanas con el régimen de tres fármacos, las personas incluidas en el estudio fueron distribuidas de manera aleatoria a seguir con dicho tratamiento por vía oral, o pasar a recibir inyecciones mensuales o bimestrales de cabotegravir y rilpivirina

Los resultados a 96 semanas del tratamiento de mantenimiento muestran que las tasas de indetectabilidad viral para la biterapia inyectable administrada cada dos meses (94%) o cada mes (87%) fueron similares a la tasa observada en pacientes que continuaron tomando un régimen oral basado en tres antirretrovirales (84%). Dos pacientes del grupo que recibió la formulación inyectable administrada cada ocho semanas y un paciente del grupo que recibió el régimen oral basado en tres antirretrovirales experimentaron un fracaso virológico según la definición del protocolo del estudio. En ninguno de los pacientes se hallaron indicios de resistencia en el momento del fracaso.

El principal efecto adverso fueron las reacciones en el punto de inyección siendo el dolor el efecto registrado más frecuentemente. Los casos fueron mayoritariamente de tipo leve (84%) o moderado (15%) y se resolvieron en unos tres días.

Los resultados del LATTE-2 muestran la buena durabilidad y la tolerabilidad a 96 semanas de esta formulación inyectable y de acción prolongada basada en tan solo dos fármacos antirretrovirales.

DARUNAVIR/RITONAVIR Y LAMIVUDINA EN LA TERAPIA DE INICIO: ESTUDIO ANDES

Un grupo de investigadores argentinos, liderados por Pedro Cahn de la Fundación Huésped, quiso evaluar el potencial de una biterapia para pacientes con el VIH naive basada en fármacos antirretrovirales de los que se dispone de formulaciones genéricas en Argentina con el objetivo de reducir el coste y la toxicidad al tiempo que manteniendo una efectividad similar a la de una terapia triple.

ANDES es un estudio de fase IV, abierto y de distribución aleatoria diseñado para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de una biterapia basada en darunavir portenciado por ritonavir –coformulados en un único comprimido genérico a dosis fijas– y el genérico de lamivudina (3TC) en comparación con un régimen triple basado en los mismos fármacos más tenofovir-DF –en Argentina está disponible una coformulación genérica que combina lamivudina y tenofovir-DF–, en ambos casos en pacientes con el VIH sin experiencia previa en tratamientos.

Un total de 145 pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir la biterapia (n=75) o la triterapia (n=70). El objetivo principal del estudio fue establecer la proporción de pacientes con carga viral indetectable (<50 copias/mL) a la semana 48. En este análisis se presenta la proporción de pacientes con una carga viral inferior a 400 copias/mL a la semana 24.

Los resultados muestran que, a la semana 24, un 95% de los pacientes que recibieron biterapia y un 97% de los que tomaron terapia triple lograron reducir su carga viral por debajo de las 400 copias/mL. Los pacientes que a nivel basal tuvieron una carga viral superior a 100.000 copias/mL respondieron al tratamiento en ambos brazos del estudio. El incremento medio de células CD4 fue similar en ambos brazos: 206 células/mm3 en el brazo de biterapia frente a 204 células/mm3 en el brazo de triterapia. La incidencia de efectos secundarios fue similar en ambos brazos; un paciente interrumpió el tratamiento como consecuencia de efecto adverso de grado 3 (exantema cutáneo) asociado con el fármaco.

Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que una combinación genérica de darunavir/ritonavir junto con el genérico de lamivudina se muestra no inferior a un régimen de tres fármacos formado por darunavir/ritonavir junto con lamivudina/tenofovir-DF a las 24 semanas en pacientes con el VIH sin experiencia previa en el uso de antirretrovirales. Si se confirman estos resultados a las 48 semanas, el estudio ANDES podría proporcionar más evidencia sobre la eficacia y tolerabilidad de una biterapia basada en lamivudina junto con un fármaco con una alta barrera genérica como darunavir/ritonavir.

DOLUTEGRAVIR Y LAMIVUDINA EN LA TERAPIA DE INICIO: ACTG A5353

Otro estudio ha tratado de evaluar la eficacia de una biterapia basada en lamivudina junto con el inhibidor de la integrasa dolutegravir en el tratamiento de inicio de pacientes con el VIH una carga viral inferior a 500.000 copias/mL. La buena potencia y tolerabilidad de ambos fármacos, la alta barrera genérica de dolutegravir, el ahorro del coste y la toxicidad y el potencial para la coformulación en un único comprimido hacen de esta combinación una opción atractiva para su estudio.

Un ensayo previo –el estudio PADDLE– ya había mostrado el potencial de dolutegravir y lamivudina para reducir la carga viral del VIH por debajo de las 50 copias/mL a las 48 semanas en pacientes naive con el VIH. Sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra –solo 20 pacientes– y el hecho de excluir a pacientes con carga viral superior a 100.000 copias/mL hacían necesario explorar mucho más a fondo el potencial de esta combinación.
 
ACTG A5353 es un estudio piloto de fase II, de un único brazo y de 52 semanas de duración que evalúa la combinación de 50 mg de dolutegravir y 300 mg de lamivudina en pacientes con el VIH naive con una carga viral entre ≥ 1.000 copias/mL y < 500.000 copias/mL. El objetivo principal del estudio es estimar la tasa de respuesta viral a las 24 semanas. Entre los criterios secundarios, se incluyen comparar la eficacia de acuerdo con la carga viral basal (≤100.000 frente a ≥ 100.000 copias/mL); describir el desarrollo de mutaciones de resistencia en el momento en que se produce el fracaso virológico; y evaluar la seguridad y la tolerabilidad, entre otros criterios.

De los 120 participantes que iniciaron el tratamiento, 37 (31%) tuvieron una carga viral superior a 100.000 copias/mL. La mayoría eran hombres (87%); y con una mediana de edad de 30 años (rango intercuartil: 24-41). La mediana de carga viral y del recuento de células CD4 en el momento de entrada al ensayo fue de 4,61 log10 y 387 células/mm3, respectivamente.

Los resultados muestran que, a la semana 24, la tasa de pacientes con carga viral indetectable fue del 90% en el conjunto de pacientes no observándose diferencias significativas entre los grupos con alta carga viral basal (89%) y baja carga viral basal (90%; p>0,99). Por lo que respecta al incremento mediano de CD4 desde el momento de entrada al estudio hasta la semana 24, se produjo un aumento de 167 células/mm3.

Un total de 3 participantes (2 en el grupo con carga viral basal ≤ 100.000 copias/mL y 1 en el grupo con carga viral basal a ≥ 100.000 copias/mL) con fracaso virológico tuvieron niveles plasmáticos de dolutegravir por debajo del límite cuantificación aproximadamente en el momento en el que se produjo el fracaso virológico. No se identificaron mutaciones de resistencia en la integrasa; se detectó la mutación M184V en un participante con fracaso virológico cuando ya no estaba tomando el tratamiento del ensayo. La combinación se mostró segura y bien tolerada; dos participantes experimentaron efectos adversos de grado 3 probablemente asociados al fármaco. No se registraron efectos secundarios de grado 4 ni interrupciones como consecuencia de los efectos secundarios.

Los resultados de este estudio piloto muestran la potente eficacia virológica de la biterapia formada por dolutegravir y lamivudina en pacientes con carga viral igual o inferior a 500.000 copias/mL. El fracaso virológico fue poco habitual y, en general, se asoció con una adherencia subóptima. En la actualidad se están llevando a cabo dos grandes estudios de distribución aleatoria –GEMINI-1 y GEMINI-2– que proporcionarán más datos sobre la barrera de resistencia de dolutegravir y lamivudina.

Fuente: Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Eron J et al. Safety and efficacy of long-acting CAB and RPV as two drug IM maintenance therapy: LATTE-2 week 96 results. 9th International AIDS Society Conference on HIV Science, Paris, abstract MOAX0205LB.

Cahn P et al. Dual therapy with darunavir/ritonavir plus lamivudine for HIV-1 treatment initiation: week 24 results of the randomized ANDES study. 9th International AIDS Society Conference on HIV Science, Paris, abstract MOAB0106LB.

Taiwo B et al. ACTG A5353: a pilot study of dolutegravir (DTG) + lamivudine (3TC) for initial treatment of HIV-1-infected participants with HIV-1 RNA < 500,000 copies/mL. 9th International AIDS Society Conference on HIV Science, Paris, abstract MOAB0107LB.

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