La combinación, que prescinde del uso de interferón pegilado, incluye solo fármacos de administración oral
Un elevado número de pacientes infectados por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C (VHC) logra responder a una combinación de tres fármacos orales que prescinde del empleo de interferón pegilado. Éste es el principal hallazgo de un estudio cuyos resultados han sido presentados en el 63 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés], que tuvo lugar del 9 al 13 de noviembre en Boston (EE UU).
La aprobación, el año pasado, de los dos primeros antivirales de acción directa (DDA, en sus siglas en inglés), telaprevir (Incivo®) y boceprevir (Victrelis®), ha supuesto el inicio de una nueva era en el tratamiento contra la hepatitis C. No obstante, puesto que los primeros DAA necesitan todavía combinarse con la terapia convencional (basada en la combinación de interferón pegilado y ribavirina), muchos pacientes y médicos esperan la pronta llegada de regímenes de fármacos totalmente orales que prescindan de interferón pegilado.
Hoy en día, se encuentran en fase de investigación varios regímenes de antivirales orales ‘libres de interferón’ los cuales siguen el principio farmacológico que rige a la terapia contra el VIH, es decir, combinar distintos medicamentos que actúen sobre las diferentes etapas del ciclo vital del virus.
Sofosbuvir (antes conocido como GS-7977 y PSI-7977) es un inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleótido de una sola toma diaria que tiene actividad frente a múltiples genotipos del VHC. Estudios previos han mostrado que tiene una potente actividad contra la hepatitis C y una alta barrera genética y que, generalmente, resulta seguro y bien tolerado.
Durante este encuentro de la AASLD, investigadores neozelandeses presentaron los últimos datos de la fase II del estudio ELECTRON, un ensayo que evalúa sofosbuvir en varios regímenes libres de interferón.
El estudio ELECTRON ha ido adaptando su diseño a los resultados obtenidos a lo largo de su andadura. Los investigadores de este estudio quisieron probar, en primer lugar, si sofosbuvir podría funcionar sin interferón pegilado y comenzaron evaluándolo en pacientes fáciles de tratar: pacientes con genotipos 2 o 3 del VHC. Los resultados, que fueron presentados en el encuentro de la AASLD del año pasado, mostraron que un régimen dual, de administración oral, compuesto de 400mg de sofosbuvir y ribavirina (entre 1.000 y 1.200mg ajustada al peso) durante 12 semanas proporcionó una tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) del 100%, es decir, carga viral indetectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento, lo que se considera la curación de la hepatitis C (véase La Noticia del Día 24/11/2011).
Sin embargo, en el mismo ensayo, otras combinaciones con sofosbuvir evaluadas, como por ejemplo, sofosbuvir en monoterapia o sofosbuvir más ribavirina a dosis reducida durante 12 semanas, o sofosbuvir más ribavirina a dosis estándar durante 8 semanas, solo permitieron curar a aproximadamente un 60% de los pacientes naive con genotipo 2/3 del VHC. Tampoco la tasa de RVS fue mucho más elevada -68%- en los pacientes pretratados con genotipo 2/3 (pacientes recidivantes, respondedores parciales y respondedores nulos a un tratamiento previo) tratados con la combinación de sofosbuvir y ribavirina a dosis estándar durante 12 semanas.
A continuación, los investigadores del estudio ELECTRON pasaron a evaluar sofosbuvir en pacientes con genotipo 1 (el más difícil de tratar con la terapia convencional) tanto en pacientes naive como en respondedores nulos a un tratamiento previo basado en interferón. Se utilizó la misma combinación: 400mg de sofosbuvir una vez al día más entre 1.000 y 1.200mg de ribavirina ajustada al peso durante 12 semanas.
El estudio halló que, aunque todos los participantes tuvieron un descenso rápido de la carga viral, con niveles indetectables al final de las 12 semanas de tratamiento, casi todos los respondedores nulos tuvieron una recaída poco después, lo que supuso una tasa muy baja de curación (véase La Noticia del Día 01/03/2012).
Dado que sofosbuvir y ribavirina, como terapia dual, no parece apropiada para esta población de pacientes más difíciles de tratar (aquellos con genotipo 1), los investigadores se preguntaron si añadir un segundo antiviral de acción directa podría incrementar las tasas de curación. Por ello, el estudio ELECTRON añadió dos grupos adicionales de tratamiento que evaluaron un régimen triple de 12 semanas de duración con sofosbuvir, ribavirina y GS-5885, un inhibidor del complejo de replicación NS5A, en pacientes naive y respondedores nulos a una terapia previa. En los estudios realizados hasta la fecha, GS-5885 ha mostrado una buena actividad contra la hepatitis C así como también un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable.
En esta edición de la AASLD, el equipo de investigadores del estudio ELECTRON ha presentado los resultados de cuatro grupos de tratamiento: sofosbuvir más ribavirina durante 12 semanas en 25 pacientes naive; sofosbuvir más ribavirina durante 12 semanas en 10 respondedores nulos a un tratamiento previo; sofosbuvir más GS-5885 y ribavirina durante 12 semanas en 25 pacientes naive; y sofosbuvir más GS-5885 y ribavirina durante 12 semanas en 9 respondedores nulos.
Cerca de un 65% de los participantes incluidos en los grupos de terapia dual (sofosbuvir y ribavirina) eran hombres; en los brazos de terapia triple, solo un 32% de los pacientes naive eran hombres, tasa que se elevó hasta un 78% en el grupo de respondedores nulos. La mayoría de participantes eran caucásicos, con un promedio de edad de aproximadamente 48 años.
Alrededor de un 90% de los participantes tenía el subtipo 1a del VHC, que responde peor al tratamiento que 1b y que se da con mayor frecuencia en Australia. Ninguno de los participantes tenía cirrosis hepática. Entre los participantes naive asignados a uno y otro grupo de tratamiento, en torno a un 40% tenía el polimorfismo ‘CC’ en el gen IL28B asociado con una buena respuesta a interferón pegilado. Como era de esperar, solo un 20 de los respondedores nulos en el grupo de terapia dual y ninguno en el de terapia triple presentaron dicho polimorfismo favorable.
Ambos regímenes se mostraron generalmente seguros y bien tolerados. Los efectos secundarios fueron poco habituales y, en su mayoría, ocurrieron con una frecuencia similar en todos los grupos del estudio.
Los efectos secundarios graves se produjeron en un paciente que tomó terapia dual y en dos participantes que recibieron terapia triple, uno de los cuales tuvo que interrumpir el tratamiento por este motivo. Según los investigadores, ninguno de estos efectos adversos estuvo asociado con los fármacos del estudio.
La anemia fue el efecto secundario más común (20%) entre los participantes naive que recibieron terapia triple (el único grupo con una mayor proporción de mujeres) y aproximadamente una tercera parte de los pacientes de este grupo comunicaron la presencia de sangre en la orina. Ninguno de los respondedores nulos que recibieron el mismo régimen de tratamiento experimentó ni anemia ni hematuria.
En definitiva, según los investigadores, añadir GS-5885 a sofosbuvir y ribavirina no implica complicaciones de seguridad adicionales.
Por lo que respecta a la eficacia, tal y como se observó previamente en los otros grupos de tratamiento del estudio ELECTRON, casi todos los participantes lograron respuesta virológica rápida (RVR; carga viral indetectable a la semana 4 de tratamiento). Todos los pacientes, incluido el único individuo que no consiguió RVR, tuvieron un nivel de carga viral del VHC por debajo de las 15 UI/mL a la semana 12, lo que supuso una tasa de respuesta de final de tratamiento (RFT) del 100% en todos los brazos del estudio. Ningún participante experimento un rebote viral durante el tratamiento.
Sin embargo, los resultados divergen de forma espectacular tras finalizar la terapia. Entre los participantes que recibieron la terapia dual (sofosbuvir y ribavirina), cuatro pacientes naive y nueve de los 10 respondedores nulos experimentaron una recaída en el plazo de las cuatro semanas tras finalizar el tratamiento, lo que comportó unas tasas de respuesta virológica sostenida a la semana 4 (RVS4) de 88 y 10%, respectivamente.
Un paciente naive más experimento la recidiva del VHC más tarde, lo que supuso una tasa de respuesta virológica sostenida a la semana 12 (RVS12) de 84 y 10%, respectivamente. Los expertos consideran que la RVS12 es un buen factor pronóstico de respuesta virológica sostenida a la semana 24, hasta el punto que las autoridades reguladoras están considerando ahora la posibilidad de que la RVS12 puede considerarse la curación de la hepatitis C en lugar de la RVS24.
En comparación, los grupos que recibieron terapia triple (sofosbuvir, GS-5885 y ribavirina) continuaron funcionando bien. Ninguno de los 25 participantes naive ni tres respondedores nulos que lograron llegar hasta este punto experimentaron una recaída, lo que supuso unas tasas de respuesta virológica sostenida a la semana 4 del 100%, respectivamente. Las tasas de RVS12 se harán públicas próximamente. Aunque cuatro semanas después de finalizar la terapia es demasiado pronto para determinar si los participantes del estudio están curados por completo, estos resultados podrían aproximarse bastante, dado que la mayoría de recidivas en los grupos de terapia dual se produjeron en ese punto.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores consideran que añadir GS-5885 a sofosbuvir y ribavirina parece prevenir la recaída después de finalizar el tratamiento en pacientes que mantienen la carga viral del VHC totalmente inhibida en el transcurso de toda la duración del tratamiento.
Otro estudio presentado durante este encuentro de la AASLD mostró que una terapia dual de sofosbuvir y daclatasvir, otro inhibidor del complejo de replicación NS5A que está siendo desarrollado por Bristol-Myers Squibb, proporciona también tasas elevadas de respuesta virológica sostenida, y que añadir ribavirina no aumenta su eficacia. Lamentablemente, Gilead Sciences, el laboratorio farmacéutico que está desarrollando sofosbuvir y GS-5885, ha declarado que no continuará con la investigación de esta combinación. Paralizando el desarrollo de esta combinación de antivirales sin interferón, Gilead da prioridad a los ensayos en curso que están evaluando combinaciones de regímenes que incluyen sus propios antivirales (véase La Noticia del Día 16/07/2012).
Gilead ha anunciado a través de un comunicado de prensa distribuido durante el encuentro de la AASLD que ha iniciado recientemente un ensayo de fase III, llamado ION-I, que evaluará una combinación a dosis fija en un solo comprimido de sofosbuvir y GS-5885, con y sin ribavirina, durante 12 y 24 de semanas de duración, en personas naive con genotipo 1 del VHC.
Además, sofosbuvir se está desarrollando de forma paralela en pacientes coinfectados. El ensayo que evaluará sofosbuvir en combinación con ribavirina se encuentra en la actualidad inscribiendo participantes en EE UU y se espera que en Europa comience dicha inscripción próximamente (véase La Noticia del Día 18/09/2012).
Fuente: Elaboración propia / Hivandhepatitis.com.
Referencias: Gane E, et al. Once daily sofosbuvir (GS-7977) plus ribavirin in patients with HCV genotypes 1, 2, and 3: the ELECTRON trial. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease, Boston, abstract 229, 2012.
Gilead Sciences Gilead announces 100 percent sustained virologic response rate (SVR4) for an interferon-free regimen of sofosbuvir (GS-7977), GS-5885 and ribavirin in treatment-naive genotype 1 hepatitis C infected patients. Press release, November 10, 2012.
