Más indicios genéticos sobre cómo predecir quién podría experimentar problemas hepáticos con los no análogos (ITINN) proceden de dos estudios estadounidenses que han sido publicados en la edición del 15 de septiembre de Clinical Infectious Diseases.
Una particular forma genética de una enzima llamada glicoproteína-P, que está implicada en el metabolismo de los fármacos, se ha visto involucrada. Se la denomina MDR1 3435C-T.
Uno de los regímenes TARGA iniciales más frecuentemente prescrito y más eficaz es la combinación de un ITINN, o nevirapina o efavirenz, y dos análogos de nucleósido.
No obstante, la hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal, y en algunos casos fatal, especialmente en las primeras 18 semanas, se produce en aproximadamente un 1-5% de las personas tratadas con nevirapina.
Tiende a ser más común en mujeres con recuentos de CD4 por encima de 250 células/mm3 y en hombres con recuentos de CD4 por encima de 400 células mm3, aunque puede producirse en ambos sexos con cualquier recuento de CD4. Las personas con infección crónica por hepatitis B o C parecen también estar en riesgo más alto. Pero una proporción mucho más elevada de personas (hasta un 25% en algunos estudios) experimentan elevaciones graves de las enzimas hepáticas sin desarrollar hepatitis.
Algunas personas tienen elevaciones asintomáticas similares de las enzimas hepáticas con efavirenz aunque la toxicidad es menos frecuente: se produce en hasta un 8% de las personas que reciben el fármaco.
El problema parece ser debido a las diferencias genéticas entre individuos, sobre todo en el modo en que se metabolizan los fármacos en el hígado a través de un enzima llamada citocromo p450 y por todo el cuerpo por otra enzima llamada glicoproteína-P (gp-P). La glicoproteína P, que recibe el sobrenombre de la “aspiradora celular”, saca los fármacos de las células y del estómago. Se sabe que las concentraciones intracelulares de nevirapina son más elevadas cuando la expresión de gp-P es baja, y a la inversa; sin embargo, continúa siendo poco claro si la gp-P es un transportador de nevirapina a través de la membrana celular.
Los dos estudios examinaron diferencias en el ADN que codifica la gp-P con el objetivo final de descubrir qué formas del ADN causan la toxicidad. A continuación los pacientes se sometieron a un pre-cribado y a aquellos con más probabilidades de desarrollar el efecto secundario se les dio otros regímenes TARGA.
El primer estudio (Ritchie 2006) evaluó a 423 personas que empezaron a tomar nevirapina o efavirenz, 20 de los cuales (4,7%) desarrollaron hepatotoxicidad grave, 14 que habían empezado nevirapina y 6, efavirenz. Se definió hepatotoxicidad grave como una o más mediciones de ALT o AST de más de cinco veces el límite superior de la normalidad en personas con un valor basal de no más de tres veces el límite superior de la normalidad.
Cuando los investigadores analizaron los genes que codifican las enzimas responsables del metabolismo de los fármacos en estos pacientes, descubrieron que una forma variante, o polimorfismo, del gen que codifica la gp-P, llamado MDR1, se asoció con un riesgo más bajo de toxicidad hepática asociada a los ITINN.
Se trata de una diferencia muy pequeña en la posición 3435 en la cadena de ADN, lugar en el que un nucleósido citosina, uno de los bloques que forman el ADN, se cambia por la timidina, lo que da nombre a la mutación del gen: MDR1 3435C-T.
Las personas que tenían la forma con citosina (MDR1 3435C) tenían un riesgo mucho más elevado de hepatotoxicidad. La asociación más fuerte de todas se vio en pacientes coinfectados con hepatitis B. En estos casos, la hepatotoxicidad se produjo en un 82% de las veces.
Las personas con el polimorfismo C-T tuvieron un riesgo significativamente más bajo de hepatotoxicidad (OR 0,25, p=0,021).
Los investigadores admiten que su estudio es pequeño, aunque señalan que otro estudio en la misma edición de Clinical Infectious Diseases (Haas 2006) respalda la importancia del gen MDR1.
Este estudio examinó el mismo gen en 53 pacientes que habían experimentado hepatotoxicidad mientras estaban tomando nevirapina y en 108 personas que no la habían tomado. Se definió hepatotoxicidad como cualquier elevación de ALT o AST de grado 3 o 4.
Descubrieron que la misma asociación, MDR1 3435C-T, se relacionó con un riesgo significativamente más bajo de hepatotoxicidad asociada a nevirapina (tasa de riesgo 0,30, p=0,016).
También examinaron las variaciones en el citocromo P450, la enzima hepática que la investigación previa había sugerido podría ser un problema, y no encontraron ninguna asociación tras controlar la presencia de MDR1 3435C-T.
Los investigadores afirman que MDR1 3435C-T necesita estudiarse en grupos más grandes de personas tratadas con ITINN junto con otros potenciales factores pronósticos de toxicidad asociada a ITINN.
Por ejemplo, hay indicios cada vez mayores de que la toxicidad de nevirapina se asocia con los cambios en un grupo de genes denominado sistema de antígenos del leucocito humano (HLA, en sus siglas en inglés).
El deseo final es que todos estos marcadores pronósticos puedan ser reunidos con el fin de hacer un cribado de las personas con un VIH antes de iniciar el tratamiento y evitar así los ITINN en aquéllos con un riesgo más elevado de desarrollar toxicidad hepática.
Referencias: Ritchie MD et al. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clinical Infectious Diseases 2006;43:779-782.
Haas DW. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxity: an adult AIDS clinical trials group collaboration. Clinical Infectious Diseases 2006;34:783-786.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
