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CROI 2017: Antivirales de acción directa frente al VHC y riesgo de cáncer de hígado en pacientes coinfectados por el VIH

Un estudio español no halla indicios sólidos que sustenten la idea de un aumento del riesgo de aparición o recurrencia de cáncer hepático en pacientes coinfectados tratados con regímenes basados en antivirales de acción directa

Las personas coinfectadas por el VIH y el VHC que han recibido con éxito un régimen basado en antivirales de acción directa (DAA, por sus siglas en inglés) para tratar la hepatitis C no parecen tener un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Esta es la principal conclusión a la que ha llegado un estudio español cuyos resultados fueron presentados durante la pasada Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017), que se celebró recientemente en Seattle (EE UU).

Es bien sabido que la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) podría evolucionar a lo largo de los años, e incluso décadas, a enfermedad hepática avanzada manifestándose a través de cirrosis y cáncer hepático. En personas coinfectadas por el VIH y el VHC, la progresión de la hepatitis C crónica parece ser, en general, más rápida sobre todo cuando la infección por el VIH permanece sin tratar.

Erradicar el VHC por medio de un tratamiento antiviral efectivo ayuda a retrasar o incluso detener la progresión de la enfermedad reduciendo así la mortalidad asociada a la hepatopatía. Sin embargo, el daño hepático no siembre revierte del todo por lo que algunos pacientes que desarrollaron cirrosis hepática antes de recibir tratamiento podrían continuar estando en riesgo de cáncer de hígado tras finalizar la terapia y necesitando acudir a los controles clínicos.

Los resultados de investigaciones recientes han proporcionado indicios contradictorios sobre la relación entre el uso de antivirales de acción directa frente al VHC y el desarrollo de cáncer de hígado. Los resultados de dos estudios, uno italiano y otro español, presentados en Barcelona en el año 2016 durante el Congreso Internacional del Hígado (EASL) mostraron que los pacientes monoinfectados por el VHC, con cirrosis y un historial de carcinoma hepatocelular tenían un mayor riesgo de desarrollar una recurrencia del tumor al iniciar el tratamiento de la hepatitis C con antivirales de acción directa (véase La Noticia del Día 19/04/2016). También en estos estudios se diagnosticaron casos de cáncer hepático en pacientes que nunca lo habían padecido.

En su momento, los expertos lanzaron la hipótesis de que estos resultados inesperados responderían al desequilibrio entre inflamación e inmunidad que se produce como consecuencia de la bajada súbita de la carga viral del VHC por el efecto de los antivirales de acción directa.  En este sentido, en pacientes que han curado el cáncer hepático pueden quedar algunas células durmientes que permanecen en el cuerpo y que quizá no se activen nunca. Sin embargo, ese desequilibrio inmunitario podría hacer que dichas células se activen en algunos de los pacientes.

Un análisis posterior que quiso también explorar la asociación entre el uso de antivirales de acción directa y el cáncer de hígado en poblaciones de pacientes monoinfectados por el VHC de mayor tamaño llegó a la conclusión de que las personas tratadas con regímenes de antivirales de acción directa no parecen tener un riesgo más elevado de desarrollar cáncer hepático –e incluso este riesgo podría ser menor– (véase Noticias del Encuentro del Hígado-AASLD 2016)

Durante la pasada CROI se presentaron los resultados de un estudio español que quiso también analizar el potencial vínculo entre los regímenes basados en DAA y el desarrollo de cáncer hepático pero esta vez en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC incluidos en GEHEP-002, un estudio de cohorte que realiza un seguimiento de pacientes con el VIH diagnosticados de cáncer de hígado en 32 centros hospitalarios españoles.

Este análisis incluyó un total de 319 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. En primer lugar, los investigadores analizaron la proporción de cáncer de hígado tras haber recibido un tratamiento curativo frente al VHC (es decir, tras obtener una respuesta virólogica sostenida al tratamiento –RVS–, definida como carga viral indetectable del VHC 24 o 12 semanas después de finalizar el tratamiento). Se definieron cuatro periodos temporales de acuerdo con los cambios en las estrategias de tratamiento de la hepatitis C en España:

  • Periodo 1 (anterior a 2002): Uso de interferón no pegilado.
  • Periodo 2 (2002-2011): Uso de interferón pegilado y ribavirina.
  • Periodo 3 (2012-octubre 2014): Uso de interferón pegilado y ribavirina junto con la primera generación de DAA.
  • Periodo 4 (octubre de 2014-septiembre 2016): Uso de regímenes basados solo en DAA.

La mayoría de los pacientes de la cohorte fueron hombres (90%) con una mediana de edad de 49 años. Alrededor de una cuarta parte comunicó un consumo elevado de alcohol, otro factor de riesgo bien conocido de cirrosis hepática y cáncer. Aproximadamente la mitad tenía genotipo 1 del VHC; un 1%, el genotipo; un 36%, el genotipo 3; y un 14%, el genotipo 4. Además, un 14% tenía triple infección: VIH, VHC y VHB. Menos de la mitad de los pacientes (45%) había recibido previamente tratamiento para la hepatitis C y un 12% había obtenido respuesta virológica sostenida.

Los resultados muestran que, de los 319 pacientes coinfectados incluidos en la cohorte GEHEP-002, la proporción de personas diagnosticadas de cáncer hepático tras haber alcanzado una RVS fueron de 1 persona de 6 (16,7%) en el periodo 1; 16 personas de 161 (9,9%) en el período 2; y 10 personas de 111 (9%) en el periodo 3. Sin embargo, esta proporción aumentó de forma estadísticamente significativa (p<0,001) a un 31,7% (es decir 13 personas de 41) en el periodo 4, es decir cuando se utilizaban en España regímenes de antivirales de acción directa para tratar la hepatitis C.

Al comparar los 27 casos de cáncer de hígado diagnosticados después de alcanzar la RVS durante los períodos 1-3 con los 13 casos diagnosticados en el periodo 4, los investigadores hallaron una serie de características particulares en los pacientes del periodo 4: los casos de cáncer hepático ocurren antes (una mediana de 16 meses tras conseguir RVS frente a 24 meses); la proporción de pacientes con genotipo 3 fue menor (31 frente a 59%); la proporción de pacientes a los que se les había realizado con anterioridad un cribado de cáncer de hígado fue mayor (77 frente a 41%); la proporción de pacientes en estadio A en la escala Child-Pugh –es decir con menos deterioro de la función hepática– fue mayor (69 frente a 52%); y la proporción de pacientes con metástasis extrahepática fue menor (8 frente a 19%).

A continuación, los investigadores analizaron la frecuencia de cáncer de hígado tras conseguir RVS en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis en cada uno de los periodos establecidos. Antes de enero de 2017, la cohorte incluyo a 1.305 pacientes coinfectados con cirrosis que lograron RVS: 15 en el período 1; 145 en el periodo 2; 238 en el periodo 3; y 907 en el período 4. Los números y proporciones de pacientes diagnosticados de cáncer hepático fueron 1 (6,7%) en el periodo 1; 17 (11,7%) en el periodo 2; 4 (1,7%) en el periodo 3; y 8 (0,9%) en el periodo 4. Es decir, la frecuencia de cáncer hepático fue más elevada en el periodo 2 (uso de interferón pegilado y ribavirina) y reducida en el periodo 4 (uso de regímenes de DAA solamente). Los investigadores no hallaron diferencias significativas (p=0,9) en el porcentaje de recidivas de los casos de cáncer de hígado tratado y potencialmente curado antes del tratamiento antiviral cuando se analizó el tipo de terapia utilizada (basada en interferón o en DAA solamente.  

Los investigadores consideran que los datos de su estudio podrían ser explicados, al menos parcialmente, por una mayor utilización del tratamiento basado en DAA en pacientes con estadios avanzados de enfermedad hepática en la actualidad en los que el efecto protector de la RVS sobre el riesgo de aparición de cáncer de hígado puede ser menos marcado. De hecho, un número mucho mayor de pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis recibieron tratamiento frente al VHC en el periodo 4 (uso de regímenes basados en DAA solamente) que los pacientes de los tres periodos anteriores combinados (907 pacientes frente a 398). Esto podría disminuir el efecto protector de la RVS sobre el riesgo de cáncer hepático.

Por consiguiente, los diferentes estudios actualmente disponibles, incluyendo el presente trabajo, no proporcionan una fuerte evidencia para sustentar la idea de un aumento del riesgo de aparición o recurrencia de cáncer de hígado en pacientes tratados con regímenes basado en DAA. Sin embargo, la persistencia del riesgo de desarrollo de cáncer de hígado justificaría realización de un cribado continuado en el tiempo, después de la eliminación del VHC en las personas coinfectadas con cirrosis hepática.

Fuente: NATAP / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Merchante N, Revollo B, Rodriguez-Arrondo F, et al. Hepatocellular carcinoma after SVR with IFN-free regimens in HIV/HCV coinfection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 139.

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