Ambas se centrarían en los reservorios, las células en las que el VIH permanece latente a pesar del tratamiento antirretroviral
Dos estudios publicados, respectivamente, en Cell Metabolism y Antimicrobial Agents and Chemotherapy, han descrito dos nuevas estrategias en investigación que podrían favorecer la cura funcional de la infección por el VIH. Ambas se dirigirían a los reservorios del VIH, es decir, a aquellas células en las que el virus permanece latente cuando las personas siguen una terapia antirretroviral efectiva y de las que saldría si se interrumpiera el tratamiento. Dichas células son la razón por la cual el tratamiento, a pesar de que consigue controlar la infección de manera crónica, no puede eliminar por completo el VIH del organismo.
Desde hace años se sabe que las células T con mayor actividad metabólica son aquellas más susceptibles a la infección por el VIH. Partiendo de esta premisa, investigadores del Instituto Pasteur de París (Francia) –autores del primero de los estudios – hallaron que la vulnerabilidad a la infección por el VIH de las células T era directamente proporcional a su velocidad de consumo de glucosa. Además, hallaron que los linfocitos CD4+ de memoria –los reservorios– serían las células CD4 que se infectarían de forma más sencilla.
En todo caso, concluyeron que el metabolismo de la glucosa estaba más implicado en mantener la infección y la replicación del VIH una vez ya se había desencadenado la infección que en favorecer la primoinfección. Así, las células más diferenciadas –los linfocitos CD4+ de memoria– se infectarían más rápidamente que los linfocitos T naive (más activos metabólicamente, pero con una menor densidad de receptores CD4, lo que dificulta la entrada del virus), pero que una vez infectados serían estos últimos los más relacionados con la replicación viral. Ello explicaría por qué el pico de producción viral en la primoinfección no se produce de forma inmediata, sino al cabo de unos días. Por tanto, los investigadores supusieron que interferir en el metabolismo de la glucosa podría ser una estrategia terapéutica para frenar la replicación viral una vez ya se ha producido la entrada del virus en las células.
Para probar esta hipótesis, los investigadores incubaron In vitro células infectadas por el VIH con diversos principios activos capaces de inhibir el metabolismo de la glucosa. Como se trata de sustancias potencialmente muy tóxicas, ya que todas las células del organismo consumen glucosa, los investigadores probaron muchas de ellas, con el objeto de hallar una con baja toxicidad, pero capaz de inhibir la replicación del VIH. Finalmente hallaron una sustancia candidata, la 2-desoxiglucosa (2-DG), que reducía las tasas de infección de las células CD4 con una mínima toxicidad. La 2-DG no puede ser transformada en energía como la glucosa y, por tanto, reduce la actividad celular. De forma interesante, los investigadores hallaron que 2-DG interrumpía por completo la replicación del VIH en células ya infectadas, lo que interrumpía de forma eficaz la transmisión del VIH entre las células del cultivo .
Además, 2-DG actuó tanto sobre células activas como sobre aquellas quiescentes (que en el cultivo celular constituirían los reservorios)
El mecanismo de 2-DG produjo la muerte de muchas células T, con cierta selectividad por las células infectadas por el VIH, probablemente por ser metabólicamente más activas y, por tanto, más susceptibles a la falta de energía. Además de las células del cultivo, la estrategia funcionó también con linfocitos extraídos de personas con el VIH, lo que supuso una “prueba de concepto” en células que se habían infectado In vivo .
Aunque se trata de una estrategia aún en fase preclínica y con posibles problemas de toxicidad al administrarse a personas, el camino por recorrer aún es largo para la 2-DG en el tratamiento del VIH. En todo caso, lo que sí se ha conseguido con el estudio es desvelar uno de los puntos débiles del VIH: su alta dependencia de la energía celular para completar su ciclo vital .
El segundo de los estudios se centró en una nueva estrategia de cura funcional centrada en suprimir permanentemente la actividad de los reservorios, definida como ‘block and lock’ (bloquear y trabar) en contraposición a la estrategia ya evaluada previamente ‘kick and kill’ (despertar y matar), que ha tenido hasta la fecha resultados ciertamente decepcionantes.
La estrategia ‘block and lock’ siempre fue vista como una estrategia menos viable que ‘kick and kill’ pues precisaría de la toma continua de fármacos de por vida, sin que se diferenciara demasiado de la terapia antirretroviral actual. Pero las cosas cambiaron en el año 2015, cuando una sustancia conocida como dideshidrocortistatina A (dCA) no solo detuvo la reactivación de los reservorios, sino que la duración de su efecto se alargó hasta meses después de dejar de tomar el fármaco, de lo que surgió la hipótesis de que el fármaco generaría cambios permanentes en el material genético de las células que actúan como reservorios.
Este posible componente genético de la inhibición de los reservorios con dCA, llevó a los investigadores a analizar la actividad de 418 moléculas inhibidoras de las quinasas (que evitan la expresión de los genes), para comprobar si alguna de ellas tenía efectos sobre los reservorios.
Finalmente, se hallaron 4 sustancias que mantuvieron el bloqueo de los reservorios ante cuatro fármacos activadores de los reservorios diferentes . El más potente de ellos fue PF-3758309, un inhibidor de la quinasa PAK-1 que bloqueó por completo –en una dosis 3.300 veces inferior a su dosis máxima no tóxica– la reversión de la latencia de los reservorios incluso en presencia de fármacos reactivadores tales como panobinostat.
Como en el caso del anterior estudio, el presente es un estudio preclínico, todavía muy lejos de demostrar su eficacia y seguridad en humanos, pero que da un poco más de consistencia a la estrategia ‘block and lock’, una candidata más a obtener la cura funcional de la infección por el VIH. Quizás, como ya sucedió en el caso de la terapia antirretroviral, la combinación de estrategias finalmente tenga la llave para la cura funcional de la infección por el VIH, por lo que el desarrollo –aunque sea en estadios muy iniciales– de nuevas estrategias tales como las evaluadas en los dos presentes estudios debe ser considerado, sin duda, una buena noticia.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Valle-Casuso JC et al. Cellular metabolism is a major determinant of HIV-1 reservoir seeding in CD4+ T cells and offers an opportunity to tackle infection. Cell Metabolism 29, 1-16. 2019.
Vargas B et al. Inhibitors of signalling pathways that block reversal of HIV-1 latency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, early online publication, 2018. DOI: 10.1128/AAC.01744-18
