Cuidados pediátricos y malignidades: Estudios pediátricos en Toronto. Segunda parte del resumen de las presentaciones realizadas en la XVI Conferencia Internacional del SIDA, celebrada en Toronto entre el 13 y 18 de agosto de 2006.
Los niños se enfrentan a una grave deficiencia en el servicio de distribución
El acceso a cuidado y tratamiento pediátricos del VIH en la mayoría de los entornos de recursos limitados sigue siendo inadecuado, existiendo pocos programas que cumplan el objetivo de la OMS de que el 10% de las personas que reciben TAR (tratamiento antirretroviral) sean niños.
En su charla en el plenario, Ruth Nduati trazó un perfil completo del impacto mundial del VIH sobre los niños. [1]
Recalcó que el riesgo de muerte infantil se reduce a la mitad si su madre permanece viva y señaló que “el cuidado de los niños, tanto infectados como no infectados, debe incluir el tratamiento de sus madres y familias”. La doctora Nduati perfiló muchos de los obstáculos para el cuidado y tratamiento, que han sido temas recurrentes a lo largo de la conferencia, poniendo de relieve que “el paquete de formación de la OMS empleado en muchos países no incluye a los niños, motivo por el que muchos lugares no los tratan”.
Y a pesar de existir una base creciente de indicios pediátricos tanto en países industrializados como de recursos limitados, “no se ha conseguido traducir los ensayos clínicos más exitosos en éxitos para la salud pública”.
Cada hay vez más datos que muestran que los niños que viven en entornos de recursos limitados se benefician del tratamiento antirretroviral (TAR).
Sin embargo, aunque en su mayoría a pequeña escala, numerosas presentaciones orales y en póster, incluyendo las de Zambia, Brasil y Médicos Sin Fronteras, informan de resultados favorables en niños que reciben TAR.
En Zambia, 1.726 niños con una mediana de edad de 6 años en el momento de iniciar una terapia antirretroviral que contenía ITINN, consiguieron “aumentos espectaculares” de la respuesta de CD4, con una reducción concomitante de la mortalidad (8,7 por 100 niño/años), que se redujo a la mitad de la tasa observada en adultos. [2]
En Brasil, una cohorte seguida desde 1983 mostró un descenso de la mortalidad con el tiempo: mientras que, al inicio de la epidemia, la mitad de los niños murió en los 20 meses siguientes al diagnóstico, la mediana de supervivencia mejoró hasta llegar a estar más de la mitad aún vivos al final del estudio y el 75% de los niños diagnosticados en 1997 y 1998 aún vivos tras cuatro años de seguimiento. Esto fue atribuido al acceso a TAR a una edad de diagnóstico más temprana. [3]
Médicos Sin Fronteras informó de que el 80% de los niños aún estaba vivo tras 24 meses de tratamiento en su cohorte multicéntrica y que la supervivencia se ve acompañada por ganancias sustanciales de los recuentos de CD4 [4]. La terapia fracasó en menos del 1% de los niños y la mayoría de los cambios de tratamiento (3,5%) fueron debidos a toxicidades farmacológicas.
Todos los autores que hicieron la presentación declararon una infrarrepresentación de los niños muy jóvenes (menos de 18 meses) en sus cohortes debido a dificultades para acceder a diagnósticos infantiles, a la falta de disponibilidad y al coste de las formulaciones pediátricas antirretrovirales apropiadas para la edad y a la renuencia de los trabajadores sanitarios a tratar a este grupo de edad.
UNICEF estima que hay 660.000 niños que requieren tratamiento antirretroviral con urgencia, la mayoría de ellos en el África subsahariana. Los niños deben figurar en las agendas nacionales y los objetivos gubernamentales deben definir sus necesidades de tratamiento. Y, como señaló un grupo de investigadores de Brasil, “un acceso gratuito y universal a TAR, incluso en un país que carezca de una infraestructura sanitaria ideal, puede suponer una diferencia sustancial en términos de supervivencia”. Estos resultados suponen un sólido argumento para hacer que estos tratamientos estén disponibles para los niños en cualquier lugar del mundo en desarrollo.
Referencias:
1. Nduati R. Children and AIDS. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Plenary presentation WEPL02.
2. Mbewe M, Bolton C, Levy J et al. Children enrolled in a public HIV care and treatment program in Lusaka, Zambia: rapid scale-up and first-year clinical outcomes. XVI International AIDS Conference,Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral abstract MOAB0201.
3. Matida L.H., Novaes A., Moncau J.E.C et al. Impact of free and universal access to antiretroviral treatment on the survival among Brazilian children with AIDS. XVI International AIDS Conference,Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral abstract MOAB0202.
4. Olson D, Sauvageot D, Ferradini L et al. Anti-retroviral therapy (ART) outcomes in children < 13 years of age in resource-poor countries (RPCs): a Médecins Sans Frontières (MSF) cohort. XVI International AIDS Conference,Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral abstract MOAB0203.
5. Ngashi N, Luo C, Mulenga D et al. Forecasting HIV treatment needs in children to guide policy, planning and scale up: a multi-country experience from India, Malawi, Cameroon, Rwanda and Cote d’Ivoire. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral abstract MOAB0205.
Un estudio ofrece resultados de biodisponibilidad de nuevas pastillas pediátricas para suspensión oral y advierte frente a la partición de dosis para adultos
Todos los debates sobre los obstáculos al escalado del tratamiento pediátrico, en la conferencia y hasta ahora, han resaltado la falta de formulaciones antirretrovirales adecuadas para niños, fáciles de almacenar y baratas.
Como medida interina, muchos programas prescriben una división de las combinaciones adultas en dosis fija, pero esto no está exento de problemas y puede suponer niveles subóptimos de nevirapina, especialmente en niños muy jóvenes (véase más abajo). Obviamente, unas combinaciones en dosis fija para niños supondrían un avance que sería muy bien recibido.
Combinaciones en dosis fija pediátrica
En el taller de farmacología de Lisboa, que tuvo lugar este año, equipos independientes de investigadores presentaron datos de biodisponibilidad de Pedimune Baby y Pedimune Junior (del fabricante de genéricos indio Cipla) que contenían dosis fijas de NVP, 3TC y d4T, que les llevó a concluir que sería aceptable iniciar pruebas sobre farmacocinética y requisitos de dosificación de estas formulaciones en niños africanos aun cuando el estudio formal de bioequivalencia de Cipla no se ha completado todavía. [1, 2]
Otra compañía india de genéricos, Ranbaxy, ha desarrollado dos nuevas formulaciones pediátricas de pastillas para suspensión oral (TFOS en sus siglas en inglés) “diseñadas para disolverse rápidamente en un pequeño volumen de un medio líquido como el agua, originando una suspensión uniforme”.
Un póster de Singla y colaboradores de Ranbaxy describió el desarrollo de la formulación de Triviro-LNS kid (3TC 20mg /nevirapina 35mg/d4T 5mg) y Triviro-LNS kid DS (3TC40mg / nevirapina 70mg / d4T 10mg) que proporcionará las dosis de los fármacos recomendadas por los NIH (siglas en inglés de Institutos Nacionales de Salud de EE UU) para niños de entre 9 y 31kg. [3]
Y en una presentación oral, Manish Vermer informó de los hallazgos del estudio de biodisponibilidad de la compañía para una dosis única de la formulación de Triviro-LNS kids DS frente a las formaciones líquidas de referencia adecuadas. [4]
El grupo de investigadores declaró que la pastilla tiene: una línea de rotura, “para mejorar la precisión del dosificado”, “un agradable sabor a naranja” y no requiere ningún instrumento de medida o refrigeración. El tiempo de dispersión es de 40 segundos en una pequeña cantidad de agua.
El estudio de biodisponibilidad de dosis única fue abierto y transversal y contó con la participación de 36 varones adultos sin VIH en ayunas.
El grupo de investigadores declaró que los cocientes de medias geométricas (% prueba/referencia) de parámetros transformados en logaritmos de ABC (área bajo la curva), Cmax e intervalos de confianza del 90% estuvieron entre el intervalo de 80-125%, véase Tabla 1.
Escribieron que “por tanto, se consideró que los dos tratamientos tienen la misma biodisponibilidad” y concluyeron que “podrían emplearse las nuevas pastillas pediátricas para suspensión oral con tres ARV de Ranbaxy, en lugar de las formulaciones líquidas individuales”.
Tabla 1: Relación de % de mínimos cuadrados promedio [LSM](IC 90%)
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3TC |
NVP |
d4T |
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Cmax |
115,27 |
105,11 |
88,73 |
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ABC0-t |
107,90 |
99,56 |
91,87 |
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ABC0-∞ |
107,24 |
100,84 |
92,82 |
La división de combinaciones para adultos en dosis fijas puede arrojar dosis subóptimas de nevirapina en el caso de niños muy pequeños.
Varios programas informaron de resultados favorables de niños que recibían formulaciones sólidas de combinaciones en dosis fija para adultos de NVP, 3TC y d4T. [5, 6, 7, 8]
Sin embargo, hay preocupaciones respecto a la aplicación de esta estrategia con niños muy pequeños, para los cuales las relaciones de dosis para los distintos fármacos son menos análogas a las de los adultos (véanse Tablas 1 y 2). Además, dosis menores requieren pastillas cuarteadas y existen problemas para hacer un corte preciso.
Tabla 2: Relaciones de fármacos en Triomune
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NVP:3TC |
NVP:d4T |
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Triomune 30 |
1,3 |
6,7 |
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Triomune 40 |
1,3 |
5 |
Tabla 2: ejemplos de las recomendaciones de la OMS (2006) para niños de distintos pesos
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Peso |
NVP:3TC |
NVP:d4T |
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5kg |
2,3 |
9 |
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15kg |
1,6 |
6,5 |
|
25kg |
1,4 |
5,5 |
La combinación en dosis fija para adultos provocará una dosis subóptima de NVP si las dosis de 3TC y d4T son correctas, y una sobredosis de d4T y 3TC si la dosis de NVP es la correcta.
En una presentación oral, Veronica Mulenga informó sobre un estudio farmacocinético actualizado (presentado por primera vez en el taller de farmacocinética en Lisboa y del que se informó en más detalle en HTB [9,10]) que de nuevo resalta la necesidad de tener cuidado con los niños muy pequeños, pero que incluyó algunas recomendaciones pragmáticas. [11]
Este estudio fue realizado en un grupo de 127 niños de Malaui y Zambia de edades comprendidas entre 9 meses y 18 años.
La doctora Mulenga resumió que la división de Triomune resultó en concentraciones adecuadas de nevirapina en prácticamente todas las dosis prescritas a niños >/= 300 mg/m2. Pero los niños de menor edad y tamaño fueron más propensos a tener niveles subterapéuticos, especialmente aquellos que recibieron <300mg/m2/día. Estos niños tendieron a recibir cuartos de pastilla de Triomune.
La doctora señaló que los niños malnutridos (con un bajo índice de masa corporal [IMC] para su edad) tuvieron concentraciones de nevirapina más altas. Sugirió que estos niños podrían ser mayores para la misma dosis y por tanto metabolizar nevirapina más lentamente. Los niños raquíticos tuvieron menores niveles de nevirapina debido a un menor volumen de distribución. Muleng puso énfasis en la necesidad de realizar más estudios sobre el efecto de la malnutrición sobre la farmacocinética de nevirapina.
La doctora aconsejó cautela respecto al uso de parte de formulaciones en dosis fijas para adultos en niños de menos de 3 años. Si se emplean, se deberían elegir las dosis para alcanzar una dosis de nevirapina adecuada (aunque pueda resultar en una cierta sobredosis de 3TC y d4T). Por tanto, es preferible emplear Triomune 30 en lugar de Triomune 40 para alcanzar mayores niveles de nevirapina respecto a d4T.
De nuevo presentó argumentos convincentes sobre la necesidad de contar con combinaciones en dosis fijas específicas para niños que contengan relaciones apropiadas de fármacos para ellos. Este grupo está realizando estudios en profundidad sobre farmacocinética y adhesión con NVP, 3TC y d4T en niños que recibían la combinación en dosis fija de Cipla, Pedimune, en Zambia. Seguirán estudiando los efectos del estado nutricional sobre los parámetros farmacocinéticos.
Comentario
Es importante señalar que las formulaciones Triviro-LNS kid y Triviro-LNS kid DS de Ranbaxy aún tienen cantidades menores de nevirapina respecto a los dos ITIN de la requerida para niños muy pequeños, para los cuales la división de pastillas de combinaciones en dosis fijas para adultos es más problemática. Por eso, estas formulaciones no están recomendadas para niños <9kg.
Las relaciones de 3TC y d4T son también diferentes de las que tiene Pedimune. Esto se debe a que Pedimune se diseñó teniendo en mente algunos datos recientes del estudio sobre farmacocinética PENTA 13 que sugiere que la dosis de 3TC podría ser más bien baja para niños de menos de 6 años de edad y que podría ser mejor mantener la dosis de d4T próxima al límite inferior.
Ranbaxy no planea realizar ningún estudio sobre farmacocinética en niños y, por tanto, los efectos de la malnutrición no serán valorados. Andrew Tomkins del Instituto de Salud Infantil levantó preocupaciones al respecto en Toronto tras la presentación oral. Aunque los datos farmacocinéticos de niños no constituyen un requisito normativo para la OMS o la FDA respecto a combinaciones pediátricas en dosis fija, varios investigadores y pediatras temen que esto suponga asumir la dosis correcta cuando la malnutrición plantea problemas complejos sobre el peso para el cálculo por edad.
En conversación con un pediatra, éste remarco que en cualquier sala de malnutrición en África, es probable que aproximadamente el 60% de los niños tenga VIH. Ésta es una presentación muy habitual del VIH en los entornos de recursos más limitados.
Sin embargo, para niños de más de 9 kg, es probable que tanto Triviro-LNS kids como Pedimune (y dividir las combinaciones en dosis fijas para adultos que han arrojado datos bastante buenos para niños) constituyan una opción razonable.
Deberían estar disponibles muy pronto los resultados del estudio de bioequivalencia de CIPLA realizado con adultos voluntarios sin VIH por exigencias del proceso de registro.
En resumen:
- Para los niños más pequeños, las formulaciones líquidas o Pedimune infantil probablemente sean lo más fiable. En el mejor de los casos, los estudios de farmacocinética con Pedimune confirmarán esto pronto.
- Para niños mayores, las formulaciones pediátricas de Ranbaxy como de Cipla o las porciones de combinaciones en dosis fijas para adultos parecen seguras.
- Necesitamos urgentemente datos farmacocinéticos de niños con distintos grados de desnutrición.
- Necesitamos que estas formulaciones obtengan licencia y una precalificación por parte de la OMS.
Referencias:
1. L’homme R, Dijkema T, Warris A et al. Pharmacokinetics of two generic fixed dose combinations for HIV-infected children (Pedimune Baby & Pedimune Junior) are comparable to the branded products. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 20-22 April 2006, Lisbon. Abstract 23.
2. Pharmacokinetics for generic fixed dose combinations for children are comparable to the branded products. HIV Treatment Bulletin Volume 7 Number 6 June 2006.
3. Singla A, Rampal A, Garg M et al. Formulation development of novel fixed dose combination (FDC) of lamivudine, stavudine and nevirapine for paediatrics. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada.13 - 18 August 2006 Poster abstract MOPE0252.
4. Shankar G, Manaktala C, Verma M et al. Comparative Bioavailability study of a novel pediatric fixed dose dispersible tablet (FDDT) of lamivudine, stavudine and nevirapine versus individual marketed liquid formulations. XVI International AIDS Conference,Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral abstract WEAB0304.
5. Chokephaibulkit K, Plipat, N, Cressey T et al. Pharmacokinetics of nevirapine in HIV-infected children receiving an adult fixed-dose combination of stavudine, lamivudine and nevirapine. AIDS: Vol 19(14) 23 September p1495-1499.
6. Pharmacokinetics of nevirapine in HIV positive children receiving Thai fixed dose combination. HIV Treatment Bulletin Volume 6 Number 10 October 2005.
7. AIDS Working Group, Epicentre, Médicins Sans Frontières. Very satisfactory outcomes can be achieved in children treated with highly active antiretroviral treatment under programme conditions in resource-limited settings: the experience of Médicins Sans Frontières. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio de Janeiro, 2005. Abstract WeOaLB0201.
8. Favourable outcomes in children treated with HAART in the MSF programmes. HIV Treatment Bulletin Volume 6 Number 9 September 2005.
9. L’homme R, Ellis R,J, Ewings F et al. Nevirapine concentrations in HIV-infected children treated with divided fixed dose combination tablets in Malawi and Zambia. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 20-22 April 2006, Lisbon. Abstract 2.
10. Caution against dividing adult FDCs (Triomune) for young children. HIV Treatment Bulletin Volume 7 Number 6 June 2006.
11. Mulenga V, Ellis J, Ewings F et al. Nevirapine concentrations in HIV- infected children treated with divided fixed dose combination tablets in Malawi and Zambia. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada.13 - 18 August 2006. Oral Abstract WEAB0305.
Evaluaciones farmacocinéticas y virológicas tras interrumpir ITINN en niños: un subestudio del Ensayo PENTA 11 (TICCH)
Actualmente existen poco datos farmacocinéticos pediátricos para guiar una interrupción segura de ITINN.
Marc Lallemant y un equipo de colaboradores del grupo de estudio PENTA 11 (que evaluaba el papel de las interrupciones de tratamiento planeadas) en Tailandia y Europa occidental, presentaron hallazgos preliminares de un pequeño subestudio para valorar la farmacocinética de antirretrovirales con una prolongada vida media y su relación con el desarrollo de resistencias en este contexto.
En PENTA 11, niños de edades entre 2 y 15 años con cargas virales <50 copias/mL y porcentajes de CD4 >33% (edades entre 2 y 6 años) o porcentajes >32,5% y CD4 >350células/mm3 (edades 7-15 años) son distribuidos de forma aleatoria para recibir un terapia continua o interrupción de tratamiento.
Entre noviembre de 2004 y enero de 2006, 70 niños se distribuyeron de forma aleatoria, de los cuales 13 (de entre 5 y 15 años, 6 chicas) interrumpieron TAR basado en nevirapina y 9 (de entre 5 y 14 años; 6 chicas) interrumpieron TAR basado en efavirenz.
La opción de interrupción de estrategia se produjo a discreción del medico y se trató bien de una “interrupción por etapas” (interrupción primero de los ITINN y continuación del régimen restante durante 7-14 días) o bien de un reemplazo de los ITINN (cambio a un IP y después interrupción de todos los fármacos tras 7-14 días).
Las concentraciones en plasma de nevirapina (NVP) y efavirenz (ENF) se midieron mediante la técnica cromatográfica HPLC (siglas en inglés de Cromatografía Líquida de Alta Resolución) con un límite de detección entre 0,05-0,15mg/L para NVP y 0,05-0,2mg/L para EFV. En esta evaluación se consideraron detectables niveles >/= 0,15 para NVP y >/= 0,2 mg/L para EFV.
El grupo de investigadores informó de unos niveles medianos de fármacos previos a la interrupción de 4,8 mg/L (rango: 2,2-15,1) en 11 niños que interrumpieron NVP y 3,2mg/L (rango 0,9-3,5) en 7 niños que interrumpieron EFV.
Descubrieron que a la semana uno, ningún niño tuvo niveles detectables de NVP, pero señalaron que 2/5 de las muestras analizadas con un ensayo más sensible (un nivel de detección <0,05mg/L) tuvieron niveles detectables y tres niños tuvieron niveles detectables de EFV: 0,61, 0,54 y 0,2mg/mL. A la semana dos, ningún niño presentó niveles detectables de NVP y tres mostraron niveles detectables de EFV: 0,26, 0,32 y 0,29 mg/L. A la semana tres, ningún niño tuvo niveles detectables de ninguno de los dos fármacos.
El grupo de investigadores también señaló que tras los resultados de los primeros 6 niños que interrumpieron la toma de EFV, la recomendación de interrupción por etapas/reemplazo se aumentó a dos semanas.
Además, se descubrió que el rebote viral tras la interrupción de tratamiento fue similar entre las estrategias de interrupción y la mayoría de los niños tuvo una carga viral detectable a la semana 4.
Se realizó la prueba de resistencia para el virus de 11 niños que recibían NVP y en un caso se descubrió que tenía detectable la mutación K103N a las cuatro semanas. El grupo de investigadores explicó, no obstante, que ese niño tuvo una carga viral detectable (700 copias/mL) y K103N detectable también en el momento de la interrupción. El equipo de investigadores declaró que no se apreciaron resistencias en los virus de los ocho niños evaluados hasta la fecha que recibían EFV.
En sus conclusiones, los autores escribieron que estos datos preliminares sugieren que para evitar el desarrollo de resistencia en niños con cargas virales indetectables que interrumpen un régimen basado en ITINN, “la adopción de una estrategia de interrupción por etapas o de reemplazo de 7 a 10 días de niños que interrumpen la toma de nevirapina y de al menos 2 semanas para los que dejan de tomar efavirenz, podría ser suficiente para prevenir la selección de mutaciones de resistencia”. Sin embargo, añaden que podrían requerirse unos ensayos más sensibles para detectar resistencia de muy bajo nivel.
Actualmente el grupo está investigado mutaciones relacionadas con resistencia a ITIN en los 22 niños que interrumpieron la toma de 3TC en PENTA 11.
Comentario
Los datos para guiar la interrupción de la toma de fármacos con vidas medias prolongadas son importantes. Tras las noticias del estudio SMART sobre el riesgo a corto plazo de la terapia intermitente en adultos, existen motivos para preocuparse sobre la conveniencia de continuar PENTA 11.
El ensayo fue interrumpido de forma temporal, pero su Comité de Seguimiento y Seguridad de Datos, tras revisar todos los datos relevantes, volvió a recomendar la inscripción en el estudio con unas pequeñas modificaciones de seguridad por los siguientes motivos:
- Probablemente la duración del tratamiento y la reconstitución inmunológica es muy distinta en niños y adultos.
- No hay datos sobre interrupciones planeadas de tratamiento en niños.
- La estrategia de interrupción de tratamiento de PENTA 11 emplea unos criterios de CD4 para reiniciar/interrumpir TAR que ya son mayores que los de SMART, por lo que debería haber menos riesgo.
- Además, puede modificarse la estrategia para reducir aún más el riesgo de progresión de la infección:
- los niños con recuentos de CD4 en el entorno del 2% o a 50 células/mm3 del umbral para reiniciar deberían ser monitorizados con más intensidad para asegurarse de que los CD4 no disminuyan mucho por debajo de los umbrales de reinicio,
- los niños no pasan más de 48 semanas sin TAR y al menos 24 semanas de nuevo en TAR tras la interrupción,
- los niños cuyos recuentos de CD4 caigan rápidamente tras la primera interrupción y reinician terapia en las 10 primeras semanas tras interrumpirla, no deberían volver a hacerlo,
- la inmunología y la virología detalladas en niños que interrumpen TAR es esencial para comprender las dinámicas virales y del huésped.
Referencia:
Pharmacokinetic and virological evaluations after stopping NNRTIs in children: a substudy of the PENTA 11 (TICCH) Trial. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada. 13 - 18 August 2006. Poster abstract MOPE0206.
3TC/abacavir mantiene una superioridad virológica más allá de 5 años sobre AZT/3TC y AZT/abacavir en niños
Se han realizado pocos ensayos de reparto aleatorio en niños sin experiencia en tratamiento en los que se comparara directamente combinaciones TAR. Di Gibb presentó hallazgos de cinco años de seguimiento del ensayo PENTA 5.
Se distribuyeron de forma aleatoria 128 niños, uno murió y se perdió el seguimiento de otro a las dos semanas del reparto aleatorio. Los niños asintomáticos (n=55) fueron asimismo distribuidos de forma aleatoria para tomar NFV o placebo. El resto de los niños recibió NFV de forma abierta. Se contó con el seguimiento de 126 niños tras 48 semanas: AZT+3TC (n=36), AZT+ABC (n=44) o 3TC +ABC (n=46).
La mediana de seguimiento fue de 5,8 años (rango: 3,1-7,8 años) y sólo 18 niños (14%) tuvieron menos de cinco años de seguimiento. Los autores declararon una supervivencia sin SIDA del 94% a los 5 años en todos los brazos del estudio.
El equipo de investigadores descubrió que, como era de esperar, la proporción de niños/tiempo tomando los fármacos antirretrovirales asignados aleatoriamente disminuyó con el tiempo. Entre 2,5 y 5 años, la proporción de niños que aún tomaban sus ITIN fue menor en ambos grupos de AZT: AZT/3TC 61%, AZT/ABC 54% y 3TC/ABC, 69%.
A los 5 años, 63/126 niños (50%) aún tomaban los ITIN asignados aleatoriamente: 19 (53%) AZT/3TC, 16 (36%) AZT/ABC y 28 (61%) 3TC/ABC. Sin embargo, el 18% (3/17) en el grupo AZT/3TC, el 50% (14/28) en el grupo de AZT/ABC y el 50% (9/18) en el grupo de 3TC/ABC de los cambios de los ITIN asignados aleatoriamente consistieron en sustituciones tempranas de fármacos individuales por toxicidad (<24 semanas tras la asignación) o en cambios en niños para lograr supresión viral (ARN del VIH-1 <400 copias/ml) por simplificar tratamiento, toxicidad o petición del cuidador o el niño.
Se dispusieron de datos sobe carga viral a los cinco años para 105 niños y el 62% (65/105) de los niños tenía <400 copias/mL. De ellos, el 55% y el 32% en AZT+3TC ; el 50% y el 25% en AZT+ABC y el 79% y el 63% en 3TC/ABC tuvieron cargas virales <400 y <50 copias/ml respectivamente (p=0,03/p=0,003).
Se produjeron descensos correspondientes de la carga viral de 2,3log, 2,5log y 3,4log respectivamente (p=0,001). El aumento medio del porcentaje de CD4 fue de un 12%, 9% y 12% (p=0,2); altura por edad: 0,42, 0,68 y 1,05 (p=0,02); y peso por edad: 0,03, 0,13 y 0,75 (p=0,02).
Las mutaciones asociadas a resistencia en la transcriptasa inversa fueron distintas entre los brazos:
AZT/3TC (n=4): 41, 67, 70, 184, 210 y 215; AZT/ABC (n=6): 4 mantuvieron virus de tipo salvaje y 2 desarrollaron las TAM (siglas en inglés de mutaciones de resistencia asociadas a la timidina) 41, 67, 70, 210, 215, 219; 3TC/ABC (n=6): 65, 74, 115, 184.
De los 24 niños a los que se les asignó aleatoriamente sólo dos ITIN, 0/7 en AZT/3TC, 3/11 en AZT/ABC y 4/6 en 3TC/ABC seguían tomando sólo 2 fármacos al quinto año (0, 1 y 3 con carga viral <400 copias/ml).
La doctora Gibb concluyó que 3TC/ABC mantuvo una superioridad virológica a largo plazo. Se observaron beneficios a corto plazo en términos de crecimiento continuado y menores tasas de cambio con carga viral detectable en comparación con las otras dos bases de ITIN.
También señaló que esta base puede administrarse una vez al día en niños >3 años y de nuevo apoyó la opción de una “pastilla infantil combinada con marcas para dividirla”
Referencia:
Gibb DM, Green H, Saidi Y et al. 3TC +ABC maintains virological superiority over ZDV+3TC and ZDV+ABC beyond 5 years in children. Oral abstract WEAB0302.
Malignidades y VIH
Reseñas de Simon Collins para HIV i-Base
Un estudio francés acentúa la importancia de realizar un examen temprano de cáncer anal en personas con VIH
Christophe Piketty y un equipo de colegas examinaron el impacto de TARGA sobre la incidencia de cáncer anal diagnosticado entre 1992 y 2003 en pacientes con VIH en la base de datos francesa de VIH. El análisis atendió varios periodos temporales: pre-TARGA, TARGA temprana y TARGA tardía.
Se identificaron 92 casos (84 hombres y 8 mujeres) de entre casi 75.000 pacientes en la base de datos.
Entre los hombres, el 74% practicaba sexo con hombres (HSH). La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 42,4 años [intervalo intercuartil: 36,0-49,3]; la mediana de recuento de células CD4 fue de 247 células/mm3 [intervalo intercuartil: 135-420]; la mediana del recuento nadir de CD4 fue de 80 células/mm3 [intervalo intercuartil: 21-174] y el 39% de los casos había presentado un acontecimiento definidor de SIDA antes del diagnóstico de cáncer anal. En el momento del diagnóstico, 71 pacientes (77%) habían estado recibiendo TARGA durante más de cinco años (mediana de 65 meses [intervalo intercuartil: 44-77]).
Tabla 1: Cambios en la tasa de incidencia de cáncer anal
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1992-marzo 1996 |
Abril 1996-1998 |
1999-2003 |
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Base de datos completa |
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Paciente/años de seguimiento |
104.648 |
102.798 |
204.298 |
|
Nº de casos |
9 |
12 |
69 |
|
Incidencia 100.000 paciente/años |
8,6 [3,0 - 14,2] |
11,7 [5,1 -18,3] |
33,8 [33,9 - 41,7] |
|
1,0 |
1,36 [0,57 - 3,22] |
3,93 [1,96 - 7,87] |
|
|
Paciente/años de seguimiento |
37.923 |
37.046 |
72.647 |
|
Nº casos |
6 |
10 |
44 |
|
Incidencia 100.000 paciente/años |
15,8 [3,2 - 28,5] |
27 [10,3 - 43,7] |
60,6 [42,7 - 78,5] |
|
Riesgo relativo |
1 |
1,71 [0,62 - 4,69] |
3,83 [1,63 - 8,98] |
La incidencia de cáncer anal aumentó, tanto en la totalidad de la cohorte de VIH como en los HSH con VIH, aunque el riesgo entre los HSH fue aproximadamente el doble de alto, como se detalla en la Tabla 1. El aumento en todas las tasas fue explicado por los investigadores como debido a la mayor expectativa de vida conferida por TARGA, que hace que las personas vivan el tiempo suficiente como para que se desarrollen condiciones malignas. La probabilidad de supervivencia tras el diagnóstico de cáncer anal fue del 74%+/-6% a los 3 años.
Los autores extrajeron la conclusión de que dado que TARGA no mostró un efecto favorable sobre la incidencia de cáncer anal, esto “apoyaba la necesidad urgente de desarrollar programas de examen de cáncer anal para las personas con VIH”.
Referencia:
Piketty C, Selinger-Leneman H, Grabar S et al. Dramatic increase in the incidence of anal cancer despite HAART in the French hospital database of HIV. XVI International AIDS Conference, Toronto, Canada. 13 - 18 August 2006. Oral abstract TUAB0305.
Comentario
Joan Tallada (gTt)
La revisión proctológica no forma parte de las rutinas del cuidado del VIH en España, y debería. El sistema de salud y la educación de los profesionales sanitarios durante los años de estudio no les preparan para hablar sin moralismo sobre la sexualidad con sus pacientes, a lo que se añaden la ignorancia en relación a las diferencias entre hombre y mujer y el prejuicio sobre prácticas sexuales.
Esto se complica con la idea distorsionada de que las personas con VIH en tratamiento no practican sexo o lo hace muy limitadamente.
Tanto hombres como mujeres tenemos rectos, y para muchas personas el uso de este órgano forma parte de su vida sexual activa (no sólo para varones abiertamente gay). Urge que se implante el ofrecimiento de un citología anal a personas con VIH de ambos sexos por lo menos una vez al año. O por lo menos que se facilite el acceso a quienes lo pidan, sin que tengan que afrontar actitudes o comentarios homófobos o sexistas. El coste en recursos humanos, técnicos y económicos se verá compensado por un tratamiento precoz de las posibles malignidades, que evita que las complicaciones se desarrollen y las intervenciones posteriores se encarezcan por ello. Por no hablar de la mejora en la calidad de vida y la supervivencia.
Pero para ello hay que poder empezar hablando de sexualidad, y en concreto sexo anal, en las consultas. Puede parecer difícil, pero con serenidad, formación y empatía se consiguen buenos resultados.
Índice de pronóstico de riesgo de progresión del sarcoma de Kaposi
Mark Bower y un equipo de colegas del Hospital Chelsea and Westminster de Londres (Reino Unido) presentaron una escala de puntuación de pronóstico para pacientes diagnosticados de Sarcoma de Kaposi, derivada del análisis de covariables de predicción de supervivencia en una cohorte de 326 pacientes con VIH que desarrollaron sarcoma de Kaposi desde 1996.
La puntuación en esos pacientes, varió entre 0 y 15 y se calculó empezando en el 10.
Incorporó:
|
Estado de SIDA – otra enfermedad definidora de SIDA |
+3 (cualquier otra enfermedad relacionada con VIH) |
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Edad |
+2 (si >50 años en el diagnóstico) |
|
Sarcoma de Kaposi como primera enfermedad definidora de SIDA (EDS) |
-3 (si el Sarcoma es la EDS), y |
|
Recuento de células CD4 |
-1 (por 100 células/mm3 en el diagnóstico) |
Las personas con una puntuación de pronóstico de 0, 5, 10 y 15 tuvieron una supervivencia a 1 año del 99,4%, 96,7%, 83,4% y 37,8% y supervivencia a 5 años del 98,4%, 91,8%, 63,1% y 8,4%, respectivamente. El aumento de la puntuación de pronóstico en 1 unidad aumentó el riesgo de muerte en un 40% (CR 1,4; IC95% 1,28-1,53; CR de inicialización 1,39; IC95% 1,25-1,51) y el índice tiene una concordancia del 76,8% (IC95% 71,7-82,3%). El índice de pronóstico, validado internamente mediante un procedimiento de inicialización con datos remuestreados, se aplicó a personas que tomaban TARGA y que no lo hacían en el momento de diagnóstico del sarcoma de Kaposi.
El estudio concluyó que esta escala podría empleare para guiar las opciones terapéuticas.
Referencia:
Bower M, Sanitt A, Mazhar D et al. A prognostic index for AIDS-associated Kaposi Sarcoma in the era of highly active antiretroviral therapy. Poster abstract TUPE0046.
Tenofovir no aumentó la incidencia de nefrotoxicidad en un número limitado de pacientes con VIH que empleaban quimioterapia o pacientes coinfectados por VHC que tomaban ribavirina
Dos pósteres presentados por el Hospital Chelsea and Westminster emplearon su base de datos de más de 5.000 pacientes para examinar de forma prospectiva a pacientes que tomaban tenofovir en su combinación ARV (que también estaban tomando una quimioterapia potencialmente nefrotóxica para condiciones malignas hematológicas) o de forma retrospectiva a pacientes coinfectados por VIH que tomaban ribavirina para el tratamiento del VHC.
Tenofovir fue incluido en el régimen de 50/142 pacientes (35%) tratados con una combinación de quimioterapia basada en antraciclina y con TARGA concomitante [1].
Al inicio de la quimioterapia, 8 pacientes (6%) tuvieron toxicidad renal de grado 1-4 según la clasificación de CTC (creatinina en suero elevada [Cr] > 110 umol/L), incluyendo un paciente en hemodiálisis crónica. Entre esos 8 se incluyeron 3 pacientes que tomaban TDF y 5 que no (p=0,93).
La mediana del pico de creatinina en suero para estos pacientes fue de 152 umol/L (rango 137-234) y no difirió entre el grupo con TDF y sin TDF (p=0,48). Durante el curso de la quimioterapia, otros 9 pacientes desarrollaron daño renal: 2/50 con TDF y 7/92 sin TDF (p=0,38). La mediana del pico de creatinina en suero en este grupo fue de 274umol/L (rango 166-581) y fue menor en el grupo de TDF (mediana 176 umol/L, rango 166-187) que en el que no tomaba TDF (mediana 277 umol/L, rango 207-581) (U de Mann Whitney p=0,04).
En el segundo análisis, se identificaron 350 pacientes coinfectados por VIH/VHC con al menos dos valores registrados de creatinina superiores a 120umol/L, los cuales habían estado expuestos a tenofovir y/o ribavirina y se comparó el aclaramiento de creatinina por el uso del tratamiento [2].
Las prevalencia de niveles anómalos de creatinina fue de 32,1 por 1.000 pacientes (IC95%: 10,4-73,2) y 19,2 por 1.000 pacientes (IC95%: 4,0-55,1) en pacientes expuestos a tenofovir o ribavirina respectivamente y de 12,8 por 1.000 pacientes (IC95%: 1,5-45,6) en pacientes que empleaban ambos fármacos.
Aunque estos análisis hacen comentarios sobre el sesgo en el canalizado (por ejemplo, la elección de tratamiento puede verse afectada en algunos pacientes por preocupaciones renales preexistentes), es importante el que no se haya declarado ninguna señal de aumento de la toxicidad.
Referencias:
1. Jones R, Low E, Nelson M et al. Tenofovir does not increase the incidence of chemotherapy related nephrotoxicity. Poster abstract TUPE0047.
2. Jones R, Bower M, Mandalia S et al. Renal toxicity in HIV/Hepatitis C co-infected individuals exposed to tenofovir and/or ribavarin. Poaster abstract CDB0734.
