¿Qué pueden aprender los investigadores de estudiar cómo algunas especies de primates son capaces de controlar la infección por VIS?
El desarrollo de una vacuna contra el sida se ha visto entorpecido por la falta de claridad respecto a qué respuestas inmunitarias son necesarias para prevenir la transmisión del VIH o para proteger frente al progreso de la infección. A las respuestas inmunitarias específicas que protegen frente a un patógeno como el VIH se las conoce como correlaciones inmunitarias de protección (véase ‘Cuestiones Básicas’ de los VAX de noviembre y diciembre de 2006 sobre ‘Entender las correlaciones inmunitarias de protección’, partes I y II). A menudo, incluso cuando la vacuna se usa de forma generalizada, se desconoce con exactitud cuáles son realmente las respuestas inmunitarias inducidas por la misma responsables de la protección.
Con todo, se sabe que casi todas las vacunas existentes protegen frente a la enfermedad induciendo la producción de anticuerpos (proteínas con forma de Y que se adhieren al organismo causante de la enfermedad y lo inutilizan). Hasta ahora, ninguna de las candidatas a vacuna contra el sida en desarrollo ha sido capaz de inducir anticuerpos contra el VIH capaces de neutralizar el virus. Por tanto, se está intentando reunir toda la información posible respecto al tipo de respuestas inmunitarias que podrían ofrecer protección frente al virus o, al menos, desempeñar un papel de control de la infección cuando ya se ha producido. Parte de esta información proviene del estudio tanto de humanos como de primates que, una vez infectados por el VIH o el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, el equivalente al VIH en los monos), son capaces de mantener el virus a raya. Se espera que si se descifran las respuestas inmunitarias que permiten que estas personas y animales controlen con éxito el VIH o el VIS, se obtendrán pistas que servirán para diseñar mejores candidatas a vacunas contra el sida.
Existen dos categorías de personas que son cruciales en esta tarea: las no progresoras a largo plazo y las seronegativas expuestas. Las no progresoras a largo plazo son personas que tienen el VIH, pero que son capaces de controlarlo durante un periodo prolongado de tiempo sin necesidad de terapia antirretroviral (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de septiembre de 2006 sobre ‘Entender los no progresores a largo plazo’). Las personas seronegativas expuestas son aquéllas que no se infectan por el VIH a pesar de que consta que se han expuesto al mismo, y en algunos casos de forma repetida (véase ‘Lo más destacado’ en este número del VAX). Actualmente, están en marcha ensayos a gran escala para estudiar estas categorías de personas, y se espera que los resultados que se obtengan ofrezcan una mejor comprensión sobre qué respuestas inmunitarias desempeñan un papel en el control del VIH o en la resistencia a la infección.
Mientras tanto, se están estudiando también las respuestas inmunitarias en primates no humanos (incluyendo algunas especies que supondrían el equivalente en monos a los no progresores a largo plazo) para intentar obtener más indicios sobre las características de las respuestas inmunitarias que son eficaces en el control de la infección por VIS.
El VIH infecta y produce enfermedades exclusivamente en humanos, aunque los estudios con modelos animales constituyen un componente crítico del desarrollo preclínico de las candidatas a vacunas contra el sida (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre de 2006 sobre ‘Comprender el desarrollo preclínico de la vacuna del sida’). Para estudiar las candidatas a vacunas contra sida en primates no humanos, se hacen pruebas con el VIS. Con mucha frecuencia, estos estudios se realizan en macacos rhesus, ya que, cuando se infectan por VIH, responden de forma similar a como lo hacen los humanos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Los macacos rhesus con VIS muestran unos niveles de virus en sangre muy elevados -superiores incluso a las cargas virales de VIH observadas en humanos-, presentan un pronunciado descenso del número de linfocitos-T CD4 (las principales células diana tanto del VIS como del VIH) y, con el tiempo, desarrollan una versión similar al sida en humanos. Muchas de las respuestas inmunitarias frente al VIS en los macacos son similares también a las observadas durante la infección por VIH. Esto hace que el modelo macaco rhesus/VIS constituya la mejor aproximación al estudio de la infección por VIH en humanos.
No obstante, hay otras especies de primates no humanos (incluyendo específicamente los mangabeyes grises, los monos verdes africanos y los mandriles) que no desarrollan el sida símico ni sufren ninguna consecuencia nociva tras la infección por VIS, lo que les asemeja a los no progresores a largo plazo humanos. Por ejemplo, los mangabeyes grises con VIS son capaces de mantener niveles normales de células-T CD4 sin mostrar ningún signo de progresión de la infección.
Sin embargo, estos monos presentan niveles elevados de VIS en sangre, a diferencia de los no progresores a largo plazo, que son clasificados por su capacidad para controlar la replicación del VIH. Los elevados niveles de VIS observados en los mangabeyes grises indican que el virus se replica con eficacia y rapidez en estos animales, a pesar de lo cual no desarrollan la variante en monos del sida.
Se ignora exactamente cómo estos monos son capaces de evitar el sida a pesar del elevado nivel de replicación del VIS, pero se han observado algunas diferencias clave. Cuando estos primates tienen el VIS, no experimentan una activación inmunitaria crónica en respuesta al virus, a diferencia de los macacos rhesus y de las personas con VIH. Tras una infección por VIH, el sistema inmunitario entra en un estado de alerta elevada y rápidamente se activan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente al virus. En su respuesta al VIH, el sistema inmunitario produce más células para luchar contra la infección, incluyendo los linfocitos-T CD4, lo que, a su vez, facilita más dianas para el virus. Aunque la activación del sistema inmunitario es clave para rechazar las infecciones, durante una enfermedad crónica como el VIH el hecho de que este sistema esté en constante estado de alerta también tiene varios efectos perjudiciales.
Los estudios han revelado, además, que otra diferencia clave entre los mangabeyes grises y otras especies de primates no humanos es que tienen una menor cantidad de CCR5, una proteína receptora empleada por el VIS y el VIH para penetrar e infectar células como los linfocitos-T CD4. Si bien esto no bloquea completamente la replicación del virus, sí que pone trabas a ésta. Se cree que estos monos pueden haber desarrollado algunos mecanismos para manipular los CCR5 y protegerse contra el VIS, lo que les permite vivir con el virus sin enfermar.
Los esfuerzos por desentrañar los mecanismos que controlan la activación inmunitaria en los mangabeyes grises y en otros huéspedes naturales del VIS (así como de cualquier respuesta inmunitaria que monten contra este virus relacionado con el VIH) podrían ayudar a diseñar unas mejores candidatas a vacunas contra el sida, capaces de controlar el virus.
Con todo, se sabe que casi todas las vacunas existentes protegen frente a la enfermedad induciendo la producción de anticuerpos (proteínas con forma de Y que se adhieren al organismo causante de la enfermedad y lo inutilizan). Hasta ahora, ninguna de las candidatas a vacuna contra el sida en desarrollo ha sido capaz de inducir anticuerpos contra el VIH capaces de neutralizar el virus. Por tanto, se está intentando reunir toda la información posible respecto al tipo de respuestas inmunitarias que podrían ofrecer protección frente al virus o, al menos, desempeñar un papel de control de la infección cuando ya se ha producido. Parte de esta información proviene del estudio tanto de humanos como de primates que, una vez infectados por el VIH o el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, el equivalente al VIH en los monos), son capaces de mantener el virus a raya. Se espera que si se descifran las respuestas inmunitarias que permiten que estas personas y animales controlen con éxito el VIH o el VIS, se obtendrán pistas que servirán para diseñar mejores candidatas a vacunas contra el sida.
Controladores del VIH
Existen dos categorías de personas que son cruciales en esta tarea: las no progresoras a largo plazo y las seronegativas expuestas. Las no progresoras a largo plazo son personas que tienen el VIH, pero que son capaces de controlarlo durante un periodo prolongado de tiempo sin necesidad de terapia antirretroviral (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de septiembre de 2006 sobre ‘Entender los no progresores a largo plazo’). Las personas seronegativas expuestas son aquéllas que no se infectan por el VIH a pesar de que consta que se han expuesto al mismo, y en algunos casos de forma repetida (véase ‘Lo más destacado’ en este número del VAX). Actualmente, están en marcha ensayos a gran escala para estudiar estas categorías de personas, y se espera que los resultados que se obtengan ofrezcan una mejor comprensión sobre qué respuestas inmunitarias desempeñan un papel en el control del VIH o en la resistencia a la infección.
Huéspedes naturales
Mientras tanto, se están estudiando también las respuestas inmunitarias en primates no humanos (incluyendo algunas especies que supondrían el equivalente en monos a los no progresores a largo plazo) para intentar obtener más indicios sobre las características de las respuestas inmunitarias que son eficaces en el control de la infección por VIS.
El VIH infecta y produce enfermedades exclusivamente en humanos, aunque los estudios con modelos animales constituyen un componente crítico del desarrollo preclínico de las candidatas a vacunas contra el sida (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre de 2006 sobre ‘Comprender el desarrollo preclínico de la vacuna del sida’). Para estudiar las candidatas a vacunas contra sida en primates no humanos, se hacen pruebas con el VIS. Con mucha frecuencia, estos estudios se realizan en macacos rhesus, ya que, cuando se infectan por VIH, responden de forma similar a como lo hacen los humanos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Los macacos rhesus con VIS muestran unos niveles de virus en sangre muy elevados -superiores incluso a las cargas virales de VIH observadas en humanos-, presentan un pronunciado descenso del número de linfocitos-T CD4 (las principales células diana tanto del VIS como del VIH) y, con el tiempo, desarrollan una versión similar al sida en humanos. Muchas de las respuestas inmunitarias frente al VIS en los macacos son similares también a las observadas durante la infección por VIH. Esto hace que el modelo macaco rhesus/VIS constituya la mejor aproximación al estudio de la infección por VIH en humanos.
No obstante, hay otras especies de primates no humanos (incluyendo específicamente los mangabeyes grises, los monos verdes africanos y los mandriles) que no desarrollan el sida símico ni sufren ninguna consecuencia nociva tras la infección por VIS, lo que les asemeja a los no progresores a largo plazo humanos. Por ejemplo, los mangabeyes grises con VIS son capaces de mantener niveles normales de células-T CD4 sin mostrar ningún signo de progresión de la infección.
Sin embargo, estos monos presentan niveles elevados de VIS en sangre, a diferencia de los no progresores a largo plazo, que son clasificados por su capacidad para controlar la replicación del VIH. Los elevados niveles de VIS observados en los mangabeyes grises indican que el virus se replica con eficacia y rapidez en estos animales, a pesar de lo cual no desarrollan la variante en monos del sida.
Se ignora exactamente cómo estos monos son capaces de evitar el sida a pesar del elevado nivel de replicación del VIS, pero se han observado algunas diferencias clave. Cuando estos primates tienen el VIS, no experimentan una activación inmunitaria crónica en respuesta al virus, a diferencia de los macacos rhesus y de las personas con VIH. Tras una infección por VIH, el sistema inmunitario entra en un estado de alerta elevada y rápidamente se activan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente al virus. En su respuesta al VIH, el sistema inmunitario produce más células para luchar contra la infección, incluyendo los linfocitos-T CD4, lo que, a su vez, facilita más dianas para el virus. Aunque la activación del sistema inmunitario es clave para rechazar las infecciones, durante una enfermedad crónica como el VIH el hecho de que este sistema esté en constante estado de alerta también tiene varios efectos perjudiciales.
Los estudios han revelado, además, que otra diferencia clave entre los mangabeyes grises y otras especies de primates no humanos es que tienen una menor cantidad de CCR5, una proteína receptora empleada por el VIS y el VIH para penetrar e infectar células como los linfocitos-T CD4. Si bien esto no bloquea completamente la replicación del virus, sí que pone trabas a ésta. Se cree que estos monos pueden haber desarrollado algunos mecanismos para manipular los CCR5 y protegerse contra el VIS, lo que les permite vivir con el virus sin enfermar.
Los esfuerzos por desentrañar los mecanismos que controlan la activación inmunitaria en los mangabeyes grises y en otros huéspedes naturales del VIS (así como de cualquier respuesta inmunitaria que monten contra este virus relacionado con el VIH) podrían ayudar a diseñar unas mejores candidatas a vacunas contra el sida, capaces de controlar el virus.
