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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 10, octubre 2009

La investigación en vacunas coge impulso

La conferencia AIDS Vaccine 2009 atrajo un número récord de participantes a lo que algunos denominaron el encuentro más positivo para este campo en años.

Durante la última edición de la conferencia anual sobre vacunas contra el sida (que tuvo lugar entre el 19 y el 22 de octubre en París), se observó una renovada sensación de optimismo entre los casi 1.000 investigadores y artífices de políticas presentes, la mayor asistencia en los nueve años de historia de la conferencia. “No es momento para el pesimismo. Ésta debería ser una conferencia de esperanza”, afirmó Michel Sidibé, director ejecutivo del Programa Conjunto de Naciones Unidas sobre VIH/Sida, que intervino en la sesión inaugural del evento.
Imagen: Destacado de texto
Esta sensación de optimismo se vio alimentada, en parte, por los recientes resultados de los ensayos clínicos. Menos de un mes antes, los resultados iniciales del ensayo RV144 (un estudio de fase III en Tailandia de dos candidatas a vacuna administradas de forma secuencial en lo que se conoce como régimen tipo inducción-refuerzo) ofrecieron la primera prueba de una posible protección frente a la infección por VIH gracias a la vacunación. “Es la primera señal, por modesta que sea, de eficacia. Ahora que veo esta pequeña señal, creo que una vacuna contra el VIH es posible”, afirmó Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU [NIAID, en sus siglas en inglés].

En París, por otra parte, se presentaron diversos avances en la investigación preclínica, incluyendo noticias prometedoras sobre anticuerpos contra el VIH recientemente descubiertos, que también contribuyeron al renacido optimismo entre los investigadores. Alan Bernstein, director ejecutivo de la Coalición Mundial para las Vacunas contra el VIH/Sida (Global HIV/AIDS Vaccine Enterprise), se refirió a la empresa de desarrollar una vacuna contra el VIH como “un campo de investigación robusto y activo que está avanzando con mucha rapidez”.

Esto supone una gran diferencia respecto a hace dos años, cuando el campo estaba lidiando con los desalentadores resultados del STEP (un ensayo de fase IIb de MRKAd5, una candidata a vacuna desarrollada por Merck). El ensayo STEP evidenció que esta candidata no sólo no redujo el riesgo de infección por VIH o la cantidad de virus en las personas que se infectaron a pesar de la vacunación, sino que se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de infección por el virus entre determinados subgrupos de voluntarios vacunados. Aunque los investigadores se centrarán ahora en intentar comprender por qué las candidatas a vacuna probadas en el RV144 pueden haber ofrecido cierta protección frente a la infección por VIH, los investigadores del ensayo STEP siguen intentando desentrañar los motivos por los que esta candidata a vacuna fracasó.

Desvelados los datos del RV144


En septiembre, un equipo de investigadores del Programa Militar para la Investigación del VIH en EE UU (MHRP, en sus siglas en inglés) y del Ministerio de Salud Pública de Tailandia informó de que el régimen tipo inducción-refuerzo probado en el ensayo RV144 había reducido de forma modesta el riesgo de infección por VIH, pero no había tenido efectos sobre la cantidad de virus circulante en las personas que se infectaron por el virus pese a la vacunación.

En París, se presentaron más datos sobre el RV144 ante una sala atestada de personas en pie, en una sesión especial que se añadió en el último minuto en la agenda del encuentro. Supachai Rerks-Ngarm, investigador principal del RV144, expuso tres análisis de los resultados del ensayo, que fueron publicados también en la versión digital de New England Journal of Medicine al concluir la sesión especial.

El primer análisis, conocido como por ‘intención de tratamiento’ [ITT, en sus siglas en inglés] se basó en la población completa del ensayo de 16.402 voluntarios. Las personas que ya estaban infectadas por VIH se excluyeron del RV144. Sin embargo, tras el período de seis meses en el que se administraron las seis inyecciones de vacuna o placebo, se descubrió que siete voluntarios (cinco en el grupo de vacuna y dos en el de placebo) en realidad ya tenían VIH al iniciar el estudio y, simplemente, no fueron detectados. Cuando se incluyeron estos siete casos en el análisis estadístico, la eficacia de las candidatas a vacuna fue del 26,4%, un resultado que no llegó a ser estadísticamente significativo (véase ‘Cuestiones básicas’, en este mismo número, para más información sobre los análisis estadísticos del RV144).
Un segundo análisis, conocido como por ‘intención de tratamiento modificada’ [mITT, en sus siglas en inglés], excluyó a las siete personas infectadas al comienzo del estudio. Con este análisis, se calculó que la eficacia de las candidatas a vacuna era del 31,2%, un valor estadísticamente significativo.

Éstos fueron los resultados presentados de manera inicial en septiembre. Rerks-Ngarm consideró que los mITT eran “los análisis de mayor preferencia, porque es menos probable que introduzcan un sesgo en los resultados”.
Un tercer análisis, denominado ‘por protocolo’ [PP], excluyó a 3.853 voluntarios que no recibieron todas las inyecciones de acuerdo a la agenda prevista, así como a los que se infectaron por VIH durante el período de seis meses de vacunación. Partiendo de este número muy inferior de personas que siguieron al pie de la letra el protocolo del estudio, la eficacia de las candidatas a vacuna fue del 26,2%, un resultado que no alcanzó significación estadística.
“Los tres análisis mostraron la misma tendencia, y uno, que contó con los máximos datos y el menor sesgo, fue estadísticamente significativo”, afirmó Nelson Michael, director de MHRP.

Antes de la conferencia de vacunas, se produjo cierta controversia respecto a la decisión tomada por los investigadores del ensayo de hacer público sólo el análisis mITT cuando anunciaron los resultados por primera vez en septiembre. No obstante, en opinión de Michael, el análisis mITT era el más relevante para este ensayo. Los investigadores tienden a preferir los datos de los análisis ITT ó mITT porque reflejan, de forma más precisa, lo bien que funcionaría la vacuna fuera del entorno de un ensayo clínico. “Es importante entender cómo funciona una vacuna en condiciones más típicas”, añadió Michael.
Por su parte, Anthony Fauci indicó que, con independencia del análisis, los resultados del RV144 parecen tener significación biológica y merecen ser estudiados con más detalle. La atención está ahora centrada en el modo en que estas candidatas a vacuna pueden haber ofrecido cierto grado de protección frente a la infección por VIH.

Ya se han establecido cuatro grupos asesores científicos para decidir qué pruebas realizar con las muestras extraídas de los voluntarios durante el ensayo, así como para considerar qué estudios paralelos pueden efectuarse con modelos animales. El objetivo de estos grupos será intentar desentrañar las respuestas inmunitarias específicas inducidas por estas candidatas a vacuna que condujeron a la protección, lo que se conoce como correlaciones inmunitarias de protección. El establecimiento de correlaciones inmunitarias constituiría un enorme avance para este campo, pero probablemente no se consigan con facilidad.

Los investigadores ya han empezado a analizar las respuestas inmunitarias inducidas por las candidatas a vacuna. “Tenemos por delante un camino poco claro para determinar exactamente qué se correlaciona con este efecto”, indicó Michael.

En su presentación en la conferencia, el director de MHRP señaló dos cuestiones intrigantes que ya se han suscitado a raíz de los datos del RV144. Una es si el modesto efecto protector de las candidatas a vacuna se limitaba a las personas cuya situación era de poco riesgo de infección por VIH. En el ensayo, la eficacia de las candidatas a vacuna pareció ser mayor entre las personas que declararon encontrarse en situación de bajo riesgo de infección por VIH en comparación con las que dijeron hallarse en situación de alto riesgo o que habían realizado lo que se considera una actividad de alto riesgo (compartir una aguja, practicar sexo con una pareja infectada por VIH, ser trabajador de sexo comercial o tener muchas parejas sexuales, entre otras). La otra cuestión peliaguda es si el efecto protector de las candidatas a vacuna se desvanecía con el tiempo. Los datos del ensayo sugieren que la eficacia de las candidatas puede haber descendido a lo largo del año siguiente a la vacunación.

Sin embargo, el ensayo no fue diseñado de manera específica para responder a ninguna de estas preguntas. Con todo, estas observaciones probablemente serán estudiadas en los próximos meses. “Estas hipótesis merecen ser investigadas más a fondo; estamos reuniendo a expertos para interpretar los resultados y maximizar los conocimientos obtenidos en este estudio”, destacó Nelson Michael.

Todavía siguen saliendo datos del STEP


Si el ensayo STEP sirve de alguna indicación, en el caso del RV144 puede transcurrir algún tiempo antes de que se puedan desentrañar completamente sus hallazgos. Los científicos que trabajan en el STEP aún siguen reuniendo datos de voluntarios y planteando hipótesis respecto a los efectos de MRKAd5 dos años después de interrumpirse las inmunizaciones de forma prematura, porque se descubrió que la vacuna era ineficaz.

Inicialmente, el equipo de investigadores detectó una tendencia que apuntaba hacia un mayor número de infecciones por VIH en el grupo de voluntarios varones que recibieron la vacuna si estaban circuncidados y si presentaban algún tipo de inmunidad previa por anticuerpos debida a la exposición natural a la cepa del virus del resfriado común (adenovirus de serotipo 5 ó Ad5), empleada en la candidata a vacuna como vector para transportar fragmentos no infecciosos del VIH dentro del sistema inmunitario.

Entre octubre de 2007 y enero de este año, se han infectado otros 48 voluntarios más del ensayo por exposición natural al VIH y, aunque todavía se observa un mayor riesgo de infección por el virus entre los hombres sin circuncidar a los que se administró MRKAd5 en comparación con los que recibieron placebo, la tendencia hacia un mayor número de infecciones entre los voluntarios con inmunidad preexistente al Ad5 ya no es evidente, según Susan Buchbinder, investigadora principal del ensayo STEP. “Cualquiera que fuera el efecto que observábamos [con Ad5] parece que ha desaparecido”, afirmó.

Buchbinder añadió que aún no está claro si esto indica que el mayor riesgo de infección por VIH asociado con la inmunidad frente al Ad5 aparece pronto y después se desvanece con el tiempo, o si ésta no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de infección por VIH. No obstante, advirtió que todos estos datos deben interpretarse con cautela, puesto que fueron reunidos después de que a los voluntarios se les dijera si recibieron la candidata a vacuna o el placebo, un proceso denominado desenmascaramiento y que podría haber afectado a los comportamientos de riesgo adoptados por los voluntarios.

Los investigadores observaron, en un principio, un descenso de los comportamientos de riesgo declarados entre los voluntarios vacunados y con inmunidad previa frente al Ad5 tras el desenmascaramiento, pero los niveles de comportamiento de riesgo han aumentado de nuevo con el tiempo. “No somos capaces de reducir el riesgo de forma más exhaustiva en estos participantes a pesar de decirles que existe un posible riesgo añadido de adquirir [el VIH]”, señala Buchbinder.

Nuevos anticuerpos


A pesar de que el RV144 acaparó gran parte de la atención en la conferencia, los científicos también se vieron alentados por el descubrimiento de varios nuevos anticuerpos potentes (proteínas en forma de ‘Y’ que se unen al VIH y evitan que el virus infecte células). Por primera vez en una década, se han descubierto nuevos anticuerpos contra el VIH provenientes de personas con el virus que servirán como pistas para diseñar mejores candidatas a vacuna contra el sida.

La mayoría de las vacunas, si no todas, funcionan porque inducen al sistema inmunitario a producir anticuerpos. Por ejemplo, la vacuna contra la gripe estimula la producción de anticuerpos específicos contra el virus. Cuando una persona vacunada se expone de forma natural al virus de la gripe, estos anticuerpos se unen a él y lo inactivan o neutralizan, protegiendo así a la persona de contraer la enfermedad. No obstante, la inducción, mediante la vacunación, de anticuerpos capaces de neutralizar o desactivar diversos tipos o cepas del VIH en circulación -los denominados anticuerpos ampliamente neutralizantes- ha demostrado ser un gran reto.

Los investigadores han estado intentando aplicar un enfoque de ingeniería inversa. “Tienes un anticuerpo e intentas ir hacia atrás para ver cómo se podría inducir”, afirmó Peter Kwong, responsable de la sección de Biología Estructural en el Centro para la Investigación en Vacunas (VRC) de NIAID. Sin embargo, hasta hace poco, sólo se disponía de cuatro anticuerpos considerados ampliamente neutralizantes para trabajar con ellos, y los esfuerzos para diseñar candidatas a vacuna capaces de inducir estos anticuerpos han resultado infructuosos hasta ahora.

Esto llevó a intentar encontrar más anticuerpos ampliamente neutralizantes y, de manera reciente, se descubrieron cinco nuevos. Dos de ellos, conocidos como PG9 y PG16, fueron identificados por los científicos de IAVI en colaboración con investigadores del Instituto Scripps de Investigación en La Jolla (California, EE UU). A través de una iniciativa conocida como Protocolo G, los investigadores de IAVI reunieron muestras sanguíneas de 1.800 personas con VIH de centros de investigación clínica de todo el mundo. Dos empresas biotecnológicas, Monogram Biosciences en San Francisco y Theraclone Sciences en Seattle (Washington, EE UU), desempeñaron un papel fundamental a la hora de aislar tanto PG9 y PG16, empleando tecnologías novedosas. Ambos anticuerpos fueron descubiertos a partir de una muestra extraída de un único donante africano. Se trata de los primeros anticuerpos aislados en una persona infectada por un subtipo del VIH que circula, principalmente, en países en vías de desarrollo.

PG9 y PG16 son capaces de neutralizar muchas cepas de laboratorio del VIH, incluyendo algunas que no pueden neutralizar los cuatro anticuerpos previamente identificados. Estas nuevas moléculas son capaces de neutralizar el virus en concentraciones relativamente bajas, lo que implica que es posible que una vacuna no tenga que inducir grandes cantidades de estos anticuerpos para conferir protección. Estos hallazgos fueron publicados en septiembre en la revista Science y presentados en la conferencia sobre vacunas contra el sida por Sanjay Phogat, un destacado científico del Laboratorio para el Diseño y Desarrollo de Vacunas contra el Sida de IAVI.

Los anticuerpos PG9 y PG16 se unen a un punto de las proteínas con forma de lanza que recubren la superficie del VIH distinto a los descritos previamente, lo que proporciona un nuevo objetivo para explotar en la investigación de vacunas. Este punto ofrece una ventaja porque es más accesible para los anticuerpos. “Es justo decir que [el punto del virus al que se unen PG9 y PG16] constituye una nueva diana para las vacunas”, afirmó Phogat. Investigadores de IAVI centran ahora su atención en este punto de unión e intentan utilizarlo para diseñar inmunógenos, los fragmentos del virus incluidos en las candidatas a vacuna para inducir una respuesta inmunitaria. “El objetivo es diseñar candidatas a vacuna que promuevan que el sistema inmunitario elabore anticuerpos neutralizantes similares”, indicó Dennis Burton, profesor de Inmunología en Scripps y director científico del Centro para los Anticuerpos Neutralizantes de IAVI.

Además, ahora que se ha identificado este método para aislar anticuerpos, los expertos predicen que puede conducir a nuevos descubrimientos. “Esperamos identificar anticuerpos adicionales y nuevos objetivos en el VIH en el futuro próximo”, señaló Burton.

Por su parte, un equipo de investigadores del VRC descubrió, de manera reciente, otros tres anticuerpos ampliamente neutralizantes (uno de los cuales es una variante de otro). Gary Nabel, director de VRC, presentó datos en la conferencia sobre uno de estos anticuerpos, conocido como VRC01. Este anticuerpo se fija al VIH en el denominado punto de unión CD4, puesto que es también donde el virus se ancla a las células-T CD4, el objetivo principal del virus. Una pequeña cantidad de VRC01 es capaz de neutralizar más del 90% de 89 virus de un tipo considerado como el más difícil de neutralizar. El VRC01, asimismo, puede neutralizar numerosos virus de las cepas A, B y C en el laboratorio, empleando concentraciones muy bajas del anticuerpo.

Nabel, igualmente, informó de que los científicos del VRC probaron un inmunógeno (basado en el punto del VIH al que se une el VRC01) en ratones y descubrieron que estimulaba la producción de anticuerpos. “No son anticuerpos ampliamente neutralizantes, pero en realidad es la primera vez en animales que hemos podido inmunizar e inducir la producción de anticuerpos que neutralizan”, dijo el director de VRC, quien denominó a estos experimentos “guías para el desarrollo de vacunas”.

En su discurso de clausura, Anthony Fauci subrayó el descubrimiento de los nuevos anticuerpos por IAVI y los VRC como hallazgos clave del año. Por otro lado, destacó otros trabajos del grupo de Burton que evidenciaron que pueden no ser necesarios niveles elevados de anticuerpos neutralizantes para bloquear la infección por VIH, así como las observaciones que sugieren que la versión del VIH que establece una infección puede ser más fácil de combatir que el virus circulante en las personas con infección crónica. En conjunto, estos hallazgos contribuyen, en gran medida, a inspirar optimismo. “Estamos en los albores de una nueva fase en la investigación en vacunas contra el VIH”, afirmó Yves Levy, copresidente de la conferencia.

Regina McEnery contribuyó en este artículo.

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