¿Qué limitaciones tienen los modelos animales empleados por los investigadores para evaluar las candidatas a vacunas contra el sida?
En la búsqueda de tratamientos y herramientas de prevención contra patógenos como el VIH, los científicos a menudo acuden a los modelos animales para obtener información respecto al modo en que el virus establece la infección y provoca la enfermedad. Mediante el estudio de la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, un virus similar -aunque no idéntico- al VIH, que infecta a numerosas especies de primates no humanos), se han descubierto diversas pistas respecto al modo en que se transmite el patógeno, los acontecimientos posteriores a la infección y las peculiaridades de la progresión de la infección o patogénesis. También se puede aprender mucho del estudio de la infección por VIS en especies de primates no humanos capaces de controlarla de forma exitosa sin desarrollar el equivalente en monos al sida (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de septiembre de 2008 sobre ‘Entender el control de la replicación viral’).
Los modelos animales, asimismo, constituyen uno de los mejores modos de evaluar la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos o candidatas a vacuna, actuando como puente entre la evaluación en el laboratorio y los ensayos clínicos, que implican la participación de voluntarios humanos. Sin embargo, el descubrimiento de un modelo animal para el VIH ha demostrado ser una tarea difícil. El virus infecta y provoca enfermedad exclusivamente en humanos, dificultando más la valoración de posibles candidatas a vacunas contra el sida.
No obstante, existen numerosas similitudes entre el VIH y el VIS, y la mayoría de los investigadores coincide en que el estudio de la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica en primates no humanos, especialmente macacos rhesus, conforma hasta ahora el mejor modelo de la infección por VIH en humanos. En los macacos rhesus, la infección por VIS tiende a seguir un curso similar a la del VIH. Los macacos con VIS tienen niveles muy elevados de virus circulando en sangre y también muestran un descenso acusado del número de linfocitos-T CD4, unas células críticas del sistema inmunitario que constituyen el principal objetivo tanto del VIS como del VIH. Sin embargo, para poder evaluar las candidatas a vacunas contra el sida en macacos se deben reconstruir las mismas de modo que incluyan fragmentos no infecciosos del VIS, en lugar del VIH.
Debido a esta limitación, se han construido también virus que imitan aún más al VIH. Estos virus híbridos, conocidos como VISH (virus de la inmunodeficiencia símica-humana), son una combinación de VIS y VIH. Al principio, se pensó que el VISH supondría un virus mejor para evaluar la eficacia de las candidatas a vacunas contra el sida en primates no humanos, ya que contenía partes del VIH, pero hasta ahora no ha sido el caso.
Por ejemplo, la candidata a vacuna de Merck MRKAd5, basada en el adenovirus de serotipo 5 (Ad5), mostró algún grado de eficacia contra el VISH en estudios con primates no humanos. Con todo, no se observaron resultados similares cuando se probó en el ensayo STEP, un estudio de fase IIb de prueba de concepto que contó con 3.000 personas voluntarias. La candidata MRKAd5 no evidenció ningún efecto sobre los niveles de carga viral en los voluntarios vacunados que se infectaron posteriormente al exponerse de manera natural al VIH, lo que indica que el modelo VISH en macacos rhesus no sirvió para predecir la respuesta en humanos. Los estudios preclínicos con MRKAd5 en monos mostraron que no era eficaz contra el VIS, lo que sugiere que éste puede constituir un modelo más preciso para evaluar la eficacia de las vacunas.
Los resultados del ensayo STEP han suscitado un debate respecto al papel de los estudios con primates no humanos en el ámbito de la investigación y el desarrollo de vacunas contra el sida. Incluso se argumentó que debería apreciarse algún nivel de eficacia con el modelo macaco/VIS antes de que la candidata a vacuna contra el sida se pruebe en ensayos clínicos (véase el artículo ‘Lo más destacado’ en este mismo número).
Mientras tanto, también se están examinando otros modelos animales que pueden ser útiles en la evaluación de candidatas a vacunas contra el sida. Uno de los modelos animales más empleados en la investigación es el ratón, pero su uso en el campo del VIH se ve limitado gravemente por el hecho de que tampoco puede ser infectado por el VIH. Sin embargo, esto podría cambiar, ya que se está desarrollando un tipo novedoso de ratones susceptible a la infección por ese virus.
Este nuevo modelo animal implica el uso de ratones alterados genéticamente de modo que carezcan de sistema inmunitario y, en consecuencia, puedan aceptar implantes de células humanas. Éstas se desarrollan dentro de los ratones creando un sistema inmunitario humano en miniatura. El desarrollo de estos ratones (denominados ‘humanizados’) se ha prolongado durante décadas y, en este tiempo, se han realizado mejoras sustanciales en sus sistemas inmunitarios. El último lote de ratones humanizados en desarrollo es capaz de infectarse por VIH y desarrollar unas respuestas inmunitarias al virus que se asemejan a las observadas en los seres humanos.
Estos modelos de ratones humanizados se emplean ahora para estudiar la transmisión y la patogénesis del VIH, así como para evaluar la eficacia de los nuevos fármacos para tratar la infección por el virus. No obstante, las respuestas inmunitarias al VIH son muy complejas y este modelo necesita algunos ajustes antes de que pueda utilizarse como un método fiable de examen de las candidatas a vacunas antes de que pasen a la fase I de ensayos clínicos.
Sin embargo, incluso después de la optimización, el modelo con ratones humanizados aún presentará diversas limitaciones. Uno de los principales retos es el reducido tamaño del ratón en comparación con el de los humanos. Un componente clave del sistema inmunitario humano es el movimiento, o circulación, de las diferentes células inmunitarias a través del organismo que, quizá, sea radicalmente distinto en un ratón pequeño. Además, las muestras de sangre que se pueden extraer de los ratones son más reducidas, lo que limita la capacidad de analizar las respuestas inmunitarias.
Por otro lado, en lugar de emplear un organismo vivo, también se está estudiando el uso de tejidos humanos que se cultivan y se mantienen en el laboratorio como modo de evaluar las respuestas inmunitarias provocadas por las distintas candidatas a vacunas. Este método se conoce como sistema inmunitario in vitro y podría ser utilizado también en el futuro para evaluar las candidatas a vacunas en una fase preclínica. Hasta entonces, el modelo primate no-humano/VIS probablemente seguirá siendo el modelo animal más fiable para efectuar dicha evaluación.
Los modelos animales, asimismo, constituyen uno de los mejores modos de evaluar la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos o candidatas a vacuna, actuando como puente entre la evaluación en el laboratorio y los ensayos clínicos, que implican la participación de voluntarios humanos. Sin embargo, el descubrimiento de un modelo animal para el VIH ha demostrado ser una tarea difícil. El virus infecta y provoca enfermedad exclusivamente en humanos, dificultando más la valoración de posibles candidatas a vacunas contra el sida.
El VIS frente al VISH
No obstante, existen numerosas similitudes entre el VIH y el VIS, y la mayoría de los investigadores coincide en que el estudio de la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica en primates no humanos, especialmente macacos rhesus, conforma hasta ahora el mejor modelo de la infección por VIH en humanos. En los macacos rhesus, la infección por VIS tiende a seguir un curso similar a la del VIH. Los macacos con VIS tienen niveles muy elevados de virus circulando en sangre y también muestran un descenso acusado del número de linfocitos-T CD4, unas células críticas del sistema inmunitario que constituyen el principal objetivo tanto del VIS como del VIH. Sin embargo, para poder evaluar las candidatas a vacunas contra el sida en macacos se deben reconstruir las mismas de modo que incluyan fragmentos no infecciosos del VIS, en lugar del VIH.
Debido a esta limitación, se han construido también virus que imitan aún más al VIH. Estos virus híbridos, conocidos como VISH (virus de la inmunodeficiencia símica-humana), son una combinación de VIS y VIH. Al principio, se pensó que el VISH supondría un virus mejor para evaluar la eficacia de las candidatas a vacunas contra el sida en primates no humanos, ya que contenía partes del VIH, pero hasta ahora no ha sido el caso.
Por ejemplo, la candidata a vacuna de Merck MRKAd5, basada en el adenovirus de serotipo 5 (Ad5), mostró algún grado de eficacia contra el VISH en estudios con primates no humanos. Con todo, no se observaron resultados similares cuando se probó en el ensayo STEP, un estudio de fase IIb de prueba de concepto que contó con 3.000 personas voluntarias. La candidata MRKAd5 no evidenció ningún efecto sobre los niveles de carga viral en los voluntarios vacunados que se infectaron posteriormente al exponerse de manera natural al VIH, lo que indica que el modelo VISH en macacos rhesus no sirvió para predecir la respuesta en humanos. Los estudios preclínicos con MRKAd5 en monos mostraron que no era eficaz contra el VIS, lo que sugiere que éste puede constituir un modelo más preciso para evaluar la eficacia de las vacunas.
Los resultados del ensayo STEP han suscitado un debate respecto al papel de los estudios con primates no humanos en el ámbito de la investigación y el desarrollo de vacunas contra el sida. Incluso se argumentó que debería apreciarse algún nivel de eficacia con el modelo macaco/VIS antes de que la candidata a vacuna contra el sida se pruebe en ensayos clínicos (véase el artículo ‘Lo más destacado’ en este mismo número).
‘Superratones’
Mientras tanto, también se están examinando otros modelos animales que pueden ser útiles en la evaluación de candidatas a vacunas contra el sida. Uno de los modelos animales más empleados en la investigación es el ratón, pero su uso en el campo del VIH se ve limitado gravemente por el hecho de que tampoco puede ser infectado por el VIH. Sin embargo, esto podría cambiar, ya que se está desarrollando un tipo novedoso de ratones susceptible a la infección por ese virus.
Este nuevo modelo animal implica el uso de ratones alterados genéticamente de modo que carezcan de sistema inmunitario y, en consecuencia, puedan aceptar implantes de células humanas. Éstas se desarrollan dentro de los ratones creando un sistema inmunitario humano en miniatura. El desarrollo de estos ratones (denominados ‘humanizados’) se ha prolongado durante décadas y, en este tiempo, se han realizado mejoras sustanciales en sus sistemas inmunitarios. El último lote de ratones humanizados en desarrollo es capaz de infectarse por VIH y desarrollar unas respuestas inmunitarias al virus que se asemejan a las observadas en los seres humanos.
Estos modelos de ratones humanizados se emplean ahora para estudiar la transmisión y la patogénesis del VIH, así como para evaluar la eficacia de los nuevos fármacos para tratar la infección por el virus. No obstante, las respuestas inmunitarias al VIH son muy complejas y este modelo necesita algunos ajustes antes de que pueda utilizarse como un método fiable de examen de las candidatas a vacunas antes de que pasen a la fase I de ensayos clínicos.
Sin embargo, incluso después de la optimización, el modelo con ratones humanizados aún presentará diversas limitaciones. Uno de los principales retos es el reducido tamaño del ratón en comparación con el de los humanos. Un componente clave del sistema inmunitario humano es el movimiento, o circulación, de las diferentes células inmunitarias a través del organismo que, quizá, sea radicalmente distinto en un ratón pequeño. Además, las muestras de sangre que se pueden extraer de los ratones son más reducidas, lo que limita la capacidad de analizar las respuestas inmunitarias.
Más allá de los ratones
Por otro lado, en lugar de emplear un organismo vivo, también se está estudiando el uso de tejidos humanos que se cultivan y se mantienen en el laboratorio como modo de evaluar las respuestas inmunitarias provocadas por las distintas candidatas a vacunas. Este método se conoce como sistema inmunitario in vitro y podría ser utilizado también en el futuro para evaluar las candidatas a vacunas en una fase preclínica. Hasta entonces, el modelo primate no-humano/VIS probablemente seguirá siendo el modelo animal más fiable para efectuar dicha evaluación.
