Se presentan este año resultados prometedores de ensayos clínicos en la conferencia Vacuna del SIDA
Los casi mil investigadores que se reunieron en la apertura de la conferencia anual Vacuna del SIDA, que se celebró en Ámsterdam (Holanda) entre el 29 de agosto y el 1 de septiembre, fueron saludados con un espíritu optimista que se ha convertido en algo poco habitual en este campo. Lawrence Corey, de la Red de Ensayos de Vacunas del SIDA de Seattle (EE UU), catalogó el año 2006 como “un año de recolecta para el desarrollo de vacunas”, al realizar una presentación sobre las vacunas del SIDA en proceso durante la sesión plenaria inaugural de la conferencia.
La fuente del entusiasmo de Corey provenía de los datos de varios ensayos clínicos en marcha que demuestran que algunas vacunas candidatas del SIDA están induciendo unos prometedores niveles de respuestas celulares inmunológicas. “Hace unos pocos años, apenas era posible estimular respuestas de células T con la vacunación”, afirmó Andrew McMichael de la Universidad de Oxford (Reino Unido), por lo que esto ha supuesto una ración de buenas noticias que es bien acogida en un campo que se ha esforzado en desarrollar candidatas con capacidad inmunogénica en humanos. Actualmente los ensayos de Fase I y II con candidatas basadas en vectores adenovirus o poxvirus están proporcionando resultados más alentadores.
Aunque los esfuerzos por estimular una respuesta de anticuerpos neutralizantes con la inmunización siguen siendo infructuosos, los investigadores han sido capaces de mejorar cada vez más el nivel de las respuestas inmunológicas celulares. Aquellas inducidas por la actual “cosecha” de candidatas son tres veces superiores a las que eran posibles hace sólo un par de años, afirmó Corey, que espera que este progreso siga produciéndose a lo largo de los próximos años y que posteriores mejoras de las candidatas que inducen potentes respuestas celulares quizá acerquen al campo una vacuna del SIDA parcialmente eficaz. Este tipo de vacuna puede prevenir la infección por VIH o, quizá más probablemente, retrasar la progresión de la enfermedad en aquellas personas que se infectan por VIH y disminuir la probabilidad de que transmitan el virus a otras personas.
Pero numerosos investigadores siguen cuestionando la eficacia que deberá tener una vacuna del SIDA si no induce también anticuerpos neutralizantes. Jaap Goudsmit de la empresa biotecnológica Crucell, afincada en Holanda, recordó a los investigadores que aún no existe una vacuna, contra cualquier enfermedad, autorizada únicamente en base a las respuestas inmunológicas celulares. Por tanto, las vacunas que inducen anticuerpos neutralizantes siguen centrando la investigación en curso.
Cosecha de datos
Muchos de los prometedores datos sobre capacidad inmunogénica presentados en la conferencia provenían de ensayos en los que se administraron dos vacunas candidatas distintas de forma secuencial, en una combinación tipo inducción-refuerzo. Varios grupos de investigación distintos están utilizando vacunas de ADN plasmídico para la inmunización inicial, que parecen activar de forma eficaz el sistema inmunológico.
Una de las primeras presentaciones de una vacuna candidata de ADN corrió a cargo de Eric Sandstöm del Instituto Karolinska (Suecia), que presentó por primera vez datos sobre capacidad inmunológica de un ensayo de Fase I actualmente en marcha en Estocolmo con una vacuna de ADN desarrollada en el instituyo en colaboración con el Instituto Sueco para el Control de Enfermedades Infecciosas (véase artículo ‘Lo más destacado’, del VAX de abril de 2006, ‘Ensayos clínicos en curso’). Cuarenta voluntarios del ensayo se distribuyeron de forma aleatoria para recibir tres inyecciones con una de las tres posibles dosis de vacuna de ADN administrada bien vía intramuscular mediante una inyección tradicional o bien vía intradérmica mediante un sistema de inyección sin agujas desarrollado por Bioject, una empresa biotecnológica de EE UU.
Seis meses después de la tercera inmunización con ADN todos los voluntarios, excepto dos, también recibieron una inmunización de refuerzo con una candidata basada en una vacuna Ankara modificada (MVA en sus siglas en inglés), desarrollada por los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU. Los receptores de la vacuna declararon sufrir fatiga y síntomas generales similares a la gripe después de la inducción con ADN y sólo se registraron eventos adversos de tipo ligero tras la inyección de MVA.
Tras la tercera inmunización con ADN, se consideró que 11 de los 38 voluntarios presentaban respuestas inmunológicas positivas. Pero tras recibir la inmunización de refuerzo, 33 de los 36 participantes tuvieron resultados positivos. En base a la impresionante capacidad inmunológica de estas candidatas, Sandström y un grupo de colegas están preparando un ensayo más grande de Fase I/II en Tanzania con las mismas vacunas candidatas.
También se presentaron los resultados de un ensayo de Fase I realizado por el consorcio EuroVacc (Vacuna Europea) con otra vacuna de ADN plasmídico probada en combinación con una vacuna con vector poxvirus modificado, conocida como NYVAC. Un total de 40 voluntarios (20 hombres, 20 mujeres) fueron inscritos en dos sedes en el Reino Unido y Suiza. La mitad de los participantes recibió dos inyecciones de la vacuna de ADN plasmídico seguidas de dos dosis de NYVAC. De los 20 voluntarios que recibieron la combinación inducción/refuerzo ADN/NYVAC, el 90% tuvo respuestas inmunológicas positivas.
Rick Koup también presentó una puesta al día de los datos sobre la vacuna de ADN plasmídico y vector basado en adenovirus serotipo 5 (Ad5) desarrollada por VRC (siglas en inglés de Centro para la Investigación de la Vacuna) en los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH) que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de Fase I/II en un régimen de inducción-refuerzo (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de abril de 2006, ‘Ensayos clínicos en curso’). La inscripción en estos ensayos está completa en sus dos terceras partes, pero aún sigue en marcha en sedes de la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH en EE UU (HVTN en sus siglas en inglés) en América del Norte y del Sur y Suráfrica y en sedes del WRAIR (siglas en inglés de Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed) en África. Mientras tanto, VRC, WRAIR e IAVI están preparándose para el paso de estas vacunas candidatas a un ensayo de Fase IIb, de prueba de concepto, conocido como PAVE 100, que debería iniciarse el próximo año.
Adyuvante natural
Las vacunas candidatas basadas en adenovirus han producido las respuestas inmunológicas celulares más impresionantes observadas hasta ahora, y Gary Nabel de VRC se refirió al vector viral como “adyuvante natural”, (véase ‘Cuestiones Básicas’ de VAX de octubre de 2004 sobre ‘Entender los adyuvantes en vacunas’). Otra ventaja de este vector es que puede administrarse en dosis mucho más altas que las de otros vectores virales (por ejemplo, con MVA pueden emplearse con seguridad de 1.000 a 10.000 veces más partículas virales).
Pero los resultados de un ensayo de seguridad de Fase I, HVTN 054, indican que la vacunación con dosis más altas de Ad5 resulta en efectos secundarios más graves sin ninguna mejora en la capacidad inmunogénica. Laurence Peiperl de la Universidad de California (San Francisco, EE UU), presentó datos de este ensayo que evaluó una única inyección de la vacuna candidata Ad5 de VRC en dosis alta y baja. Se declararon síntomas similares a gripe o reacciones en el punto de inyección en cuatro voluntarios, todos ellos habían recibido la dosis más alta. Estos efectos secundarios fueron máximos uno o dos días tras la inyección y se aminoraron en una semana. Aunque ninguno de los eventos adversos graves se consideró que estuviesen relacionados con la vacuna, Peiperl concluyó que el perfil de seguridad de la dosis menor pareció ser más favorable. Aún más, las respuestas inmunológicas fueron realmente mayores en los voluntarios que recibieron la dosis menor (95% fue considerado como respondedor, frente al 90% de los que recibieron la dosis menor). “Parece que menos es más en lo que respecta a las respuestas inmunológicas al adenovirus”, afirmó Robert Seder de VRC.
Actualmente Merck está evaluando la capacidad inmunológica de la dosis más baja de su vacuna candidata Ad5 en su ensayo de Fase IIb, de prueba de concepto, actualmente en marcha en colaboración con la HVTN (véase el artículo ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre de 2004, ‘Investigadores de vacunas del SIDA descubren datos prometedores’). Los datos de eficacia de este ensayo, muy esperados, no estarán disponibles hasta 2008, pero Michael Robertson, de Merck, proporcionó alguna información preliminar respecto a la seguridad de la vacuna candidata. La mayoría (74%) de los voluntarios declaró eventos adversos ligeros o moderados, la mayoría de los cuales fueron dolores de cabeza, fiebre, fatiga o dolor en el punto de inyección. Se produjeron eventos adversos graves en 13 personas y 3 de éstos fueron atribuidos a la vacuna incluyendo un caso grave de fiebre, diarrea, y un informe de una posible reacción alérgica.
Otro centro de atención de esta presentación estuvo en las experiencias de realizar el ensayo en personas con alto riesgo de infección por VIH bien por actividad sexual o uso de drogas inyectables. Realizar ensayos en estas poblaciones permitirá que los investigadores obtengan resultados preliminares de eficacia con estudios más pequeños, rápidos y menos caros, una estrategia propugnada en el Proyecto de Vacuna del SIDA 2006 de IAVI (véase ‘Noticias Internacionales’ del VAX de septiembre de 2006). Pero algunos han especulado con que será más difícil tanto inscribir como mantener personas en situación de alto riesgo en ensayos de vacunas a largo plazo, afirmó Robertson. Hasta ahora, al menos, ésta no ha sido la experiencia de Merck. Casi 2.000 voluntarios (1.329 hombres y 668 mujeres) fueron inscritos en el estudio a finales de julio y, en general, se ha completado el 95% de las visitas planificadas. Robertson espera que la inscripción del total de los 3.000 voluntarios planeados se complete a final de este año.
Merck está reuniendo información sobre los comportamientos de riesgo de los potenciales voluntarios y Robertson presentó parte de estos datos. En todas las sedes, los voluntarios masculinos examinados hasta ahora para el estudio de Fase IIb declararon tener una mediana de seis parejas sexuales distintas en los últimos seis meses, y el 12% de ellos declaró practicar sexo anal sin protección con una pareja de la que sabía que tenía VIH. Las mujeres declararon tener un promedio de 28 parejas sexuales distintas a lo largo de los seis meses previos y el 5% afirmó que practicó sexo vaginal sin protección con una pareja con VIH. Además, el 15% de las mujeres declaró tener otra enfermedad de transmisión sexual en ese mismo periodo, lo que puede aumentar su riesgo de infectarse por VIH. Durante los procesos de examen, las tasas de prevalencia de VIH entre los hombres fueron del 4% y en torno al 3% en mujeres, aunque Robertson explicó que estas cifras pueden variar en gran medida de una sede a otra.
El campo de la vacuna del SIDA está esperando con impaciencia los resultados de éste y otros ensayos en marcha para obtener respuesta a alguna de las cuestiones críticas respecto a la inmunidad celular. “Los próximos años van a ser muy interesantes en este campo”, afirmó Robertson. “Actualmente hay mucha energía en torno a las nuevas estrategias de prevención y esperamos que las vacunas basadas en células T ofrezcan buenas noticias”.
Los casi mil investigadores que se reunieron en la apertura de la conferencia anual Vacuna del SIDA, que se celebró en Ámsterdam (Holanda) entre el 29 de agosto y el 1 de septiembre, fueron saludados con un espíritu optimista que se ha convertido en algo poco habitual en este campo. Lawrence Corey, de la Red de Ensayos de Vacunas del SIDA de Seattle (EE UU), catalogó el año 2006 como “un año de recolecta para el desarrollo de vacunas”, al realizar una presentación sobre las vacunas del SIDA en proceso durante la sesión plenaria inaugural de la conferencia.
La fuente del entusiasmo de Corey provenía de los datos de varios ensayos clínicos en marcha que demuestran que algunas vacunas candidatas del SIDA están induciendo unos prometedores niveles de respuestas celulares inmunológicas. “Hace unos pocos años, apenas era posible estimular respuestas de células T con la vacunación”, afirmó Andrew McMichael de la Universidad de Oxford (Reino Unido), por lo que esto ha supuesto una ración de buenas noticias que es bien acogida en un campo que se ha esforzado en desarrollar candidatas con capacidad inmunogénica en humanos. Actualmente los ensayos de Fase I y II con candidatas basadas en vectores adenovirus o poxvirus están proporcionando resultados más alentadores.
Aunque los esfuerzos por estimular una respuesta de anticuerpos neutralizantes con la inmunización siguen siendo infructuosos, los investigadores han sido capaces de mejorar cada vez más el nivel de las respuestas inmunológicas celulares. Aquellas inducidas por la actual “cosecha” de candidatas son tres veces superiores a las que eran posibles hace sólo un par de años, afirmó Corey, que espera que este progreso siga produciéndose a lo largo de los próximos años y que posteriores mejoras de las candidatas que inducen potentes respuestas celulares quizá acerquen al campo una vacuna del SIDA parcialmente eficaz. Este tipo de vacuna puede prevenir la infección por VIH o, quizá más probablemente, retrasar la progresión de la enfermedad en aquellas personas que se infectan por VIH y disminuir la probabilidad de que transmitan el virus a otras personas.
Pero numerosos investigadores siguen cuestionando la eficacia que deberá tener una vacuna del SIDA si no induce también anticuerpos neutralizantes. Jaap Goudsmit de la empresa biotecnológica Crucell, afincada en Holanda, recordó a los investigadores que aún no existe una vacuna, contra cualquier enfermedad, autorizada únicamente en base a las respuestas inmunológicas celulares. Por tanto, las vacunas que inducen anticuerpos neutralizantes siguen centrando la investigación en curso.
Cosecha de datos
Muchos de los prometedores datos sobre capacidad inmunogénica presentados en la conferencia provenían de ensayos en los que se administraron dos vacunas candidatas distintas de forma secuencial, en una combinación tipo inducción-refuerzo. Varios grupos de investigación distintos están utilizando vacunas de ADN plasmídico para la inmunización inicial, que parecen activar de forma eficaz el sistema inmunológico.
Una de las primeras presentaciones de una vacuna candidata de ADN corrió a cargo de Eric Sandstöm del Instituto Karolinska (Suecia), que presentó por primera vez datos sobre capacidad inmunológica de un ensayo de Fase I actualmente en marcha en Estocolmo con una vacuna de ADN desarrollada en el instituyo en colaboración con el Instituto Sueco para el Control de Enfermedades Infecciosas (véase artículo ‘Lo más destacado’, del VAX de abril de 2006, ‘Ensayos clínicos en curso’). Cuarenta voluntarios del ensayo se distribuyeron de forma aleatoria para recibir tres inyecciones con una de las tres posibles dosis de vacuna de ADN administrada bien vía intramuscular mediante una inyección tradicional o bien vía intradérmica mediante un sistema de inyección sin agujas desarrollado por Bioject, una empresa biotecnológica de EE UU.
Seis meses después de la tercera inmunización con ADN todos los voluntarios, excepto dos, también recibieron una inmunización de refuerzo con una candidata basada en una vacuna Ankara modificada (MVA en sus siglas en inglés), desarrollada por los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU. Los receptores de la vacuna declararon sufrir fatiga y síntomas generales similares a la gripe después de la inducción con ADN y sólo se registraron eventos adversos de tipo ligero tras la inyección de MVA.
Tras la tercera inmunización con ADN, se consideró que 11 de los 38 voluntarios presentaban respuestas inmunológicas positivas. Pero tras recibir la inmunización de refuerzo, 33 de los 36 participantes tuvieron resultados positivos. En base a la impresionante capacidad inmunológica de estas candidatas, Sandström y un grupo de colegas están preparando un ensayo más grande de Fase I/II en Tanzania con las mismas vacunas candidatas.
También se presentaron los resultados de un ensayo de Fase I realizado por el consorcio EuroVacc (Vacuna Europea) con otra vacuna de ADN plasmídico probada en combinación con una vacuna con vector poxvirus modificado, conocida como NYVAC. Un total de 40 voluntarios (20 hombres, 20 mujeres) fueron inscritos en dos sedes en el Reino Unido y Suiza. La mitad de los participantes recibió dos inyecciones de la vacuna de ADN plasmídico seguidas de dos dosis de NYVAC. De los 20 voluntarios que recibieron la combinación inducción/refuerzo ADN/NYVAC, el 90% tuvo respuestas inmunológicas positivas.
Rick Koup también presentó una puesta al día de los datos sobre la vacuna de ADN plasmídico y vector basado en adenovirus serotipo 5 (Ad5) desarrollada por VRC (siglas en inglés de Centro para la Investigación de la Vacuna) en los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH) que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de Fase I/II en un régimen de inducción-refuerzo (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de abril de 2006, ‘Ensayos clínicos en curso’). La inscripción en estos ensayos está completa en sus dos terceras partes, pero aún sigue en marcha en sedes de la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH en EE UU (HVTN en sus siglas en inglés) en América del Norte y del Sur y Suráfrica y en sedes del WRAIR (siglas en inglés de Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed) en África. Mientras tanto, VRC, WRAIR e IAVI están preparándose para el paso de estas vacunas candidatas a un ensayo de Fase IIb, de prueba de concepto, conocido como PAVE 100, que debería iniciarse el próximo año.
Adyuvante natural
Las vacunas candidatas basadas en adenovirus han producido las respuestas inmunológicas celulares más impresionantes observadas hasta ahora, y Gary Nabel de VRC se refirió al vector viral como “adyuvante natural”, (véase ‘Cuestiones Básicas’ de VAX de octubre de 2004 sobre ‘Entender los adyuvantes en vacunas’). Otra ventaja de este vector es que puede administrarse en dosis mucho más altas que las de otros vectores virales (por ejemplo, con MVA pueden emplearse con seguridad de 1.000 a 10.000 veces más partículas virales).
«Los próximos años van a ser muy interesantes en este campo. Actualmente hay mucha energía en torno a las nuevas estrategias de prevención y esperamos que las vacunas basadas en células T ofrezcan buenas noticias.»
Michael Robertson
Pero los resultados de un ensayo de seguridad de Fase I, HVTN 054, indican que la vacunación con dosis más altas de Ad5 resulta en efectos secundarios más graves sin ninguna mejora en la capacidad inmunogénica. Laurence Peiperl de la Universidad de California (San Francisco, EE UU), presentó datos de este ensayo que evaluó una única inyección de la vacuna candidata Ad5 de VRC en dosis alta y baja. Se declararon síntomas similares a gripe o reacciones en el punto de inyección en cuatro voluntarios, todos ellos habían recibido la dosis más alta. Estos efectos secundarios fueron máximos uno o dos días tras la inyección y se aminoraron en una semana. Aunque ninguno de los eventos adversos graves se consideró que estuviesen relacionados con la vacuna, Peiperl concluyó que el perfil de seguridad de la dosis menor pareció ser más favorable. Aún más, las respuestas inmunológicas fueron realmente mayores en los voluntarios que recibieron la dosis menor (95% fue considerado como respondedor, frente al 90% de los que recibieron la dosis menor). “Parece que menos es más en lo que respecta a las respuestas inmunológicas al adenovirus”, afirmó Robert Seder de VRC.
Actualmente Merck está evaluando la capacidad inmunológica de la dosis más baja de su vacuna candidata Ad5 en su ensayo de Fase IIb, de prueba de concepto, actualmente en marcha en colaboración con la HVTN (véase el artículo ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre de 2004, ‘Investigadores de vacunas del SIDA descubren datos prometedores’). Los datos de eficacia de este ensayo, muy esperados, no estarán disponibles hasta 2008, pero Michael Robertson, de Merck, proporcionó alguna información preliminar respecto a la seguridad de la vacuna candidata. La mayoría (74%) de los voluntarios declaró eventos adversos ligeros o moderados, la mayoría de los cuales fueron dolores de cabeza, fiebre, fatiga o dolor en el punto de inyección. Se produjeron eventos adversos graves en 13 personas y 3 de éstos fueron atribuidos a la vacuna incluyendo un caso grave de fiebre, diarrea, y un informe de una posible reacción alérgica.
Otro centro de atención de esta presentación estuvo en las experiencias de realizar el ensayo en personas con alto riesgo de infección por VIH bien por actividad sexual o uso de drogas inyectables. Realizar ensayos en estas poblaciones permitirá que los investigadores obtengan resultados preliminares de eficacia con estudios más pequeños, rápidos y menos caros, una estrategia propugnada en el Proyecto de Vacuna del SIDA 2006 de IAVI (véase ‘Noticias Internacionales’ del VAX de septiembre de 2006). Pero algunos han especulado con que será más difícil tanto inscribir como mantener personas en situación de alto riesgo en ensayos de vacunas a largo plazo, afirmó Robertson. Hasta ahora, al menos, ésta no ha sido la experiencia de Merck. Casi 2.000 voluntarios (1.329 hombres y 668 mujeres) fueron inscritos en el estudio a finales de julio y, en general, se ha completado el 95% de las visitas planificadas. Robertson espera que la inscripción del total de los 3.000 voluntarios planeados se complete a final de este año.
Merck está reuniendo información sobre los comportamientos de riesgo de los potenciales voluntarios y Robertson presentó parte de estos datos. En todas las sedes, los voluntarios masculinos examinados hasta ahora para el estudio de Fase IIb declararon tener una mediana de seis parejas sexuales distintas en los últimos seis meses, y el 12% de ellos declaró practicar sexo anal sin protección con una pareja de la que sabía que tenía VIH. Las mujeres declararon tener un promedio de 28 parejas sexuales distintas a lo largo de los seis meses previos y el 5% afirmó que practicó sexo vaginal sin protección con una pareja con VIH. Además, el 15% de las mujeres declaró tener otra enfermedad de transmisión sexual en ese mismo periodo, lo que puede aumentar su riesgo de infectarse por VIH. Durante los procesos de examen, las tasas de prevalencia de VIH entre los hombres fueron del 4% y en torno al 3% en mujeres, aunque Robertson explicó que estas cifras pueden variar en gran medida de una sede a otra.
El campo de la vacuna del SIDA está esperando con impaciencia los resultados de éste y otros ensayos en marcha para obtener respuesta a alguna de las cuestiones críticas respecto a la inmunidad celular. “Los próximos años van a ser muy interesantes en este campo”, afirmó Robertson. “Actualmente hay mucha energía en torno a las nuevas estrategias de prevención y esperamos que las vacunas basadas en células T ofrezcan buenas noticias”.
