¿Cómo se prueba la seguridad y capacidad inmunogénica de las vacunas candidatas contra el SIDA antes de que entren en ensayos clínicos?
Los ensayos clínicos son procesos divididos en etapas cuyo objetivo es determinar la seguridad y capacidad inmunogénica de las vacunas candidatas del SIDA en voluntarios humanos. Los primeros ensayos (Fase I y II) están diseñados principalmente para evaluar la seguridad, mientras que las últimas etapas de ensayo (Fase IIb y III) se realizan para que los investigadores puedan determinar si la vacuna candidata es eficaz. Cada Fase implica un número progresivamente mayor de voluntarios y realizar los ensayos clínicos es un proceso que requiere mucho tiempo y dinero. La realización de estos ensayos está seguida estrechamente por agencias normativas como la FDA (Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos) o la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos de la Unión Europea, para asegurar que la vacuna candidata cumple los estándares de seguridad necesarios.
Antes de probarse en humanos, las vacunas candidatas son desarrolladas y probadas ampliamente en el laboratorio por los investigadores y después en diferentes modelos animales. Los datos de estos estudios preclínicos proporcionan importante información a los investigadores sobre cómo pueden funcionar en humanos las vacunas candidatas y son revisados cuidadosamente por las agencias normativas cuando otorgan la aprobación a una organización o compañía para que pueda proceder a un ensayo clínico de Fase I.
Desarrollo de vacunas
Antes de que una vacuna candidata se pruebe empleando modelos animales, los investigadores han caracterizado completamente la vacuna diseñada en el laboratorio, sea un vector viral, subunidad proteínica o vacuna basada en ADN que será empleada para presentar proteínas del VIH al sistema inmunológico. Para el caso de candidatas que emplean vectores virales (véase ‘Cuestiones Básicas: Entender los vectores virales’ en el VAX de septiembre de 2005), los científicos ya dispondrán de un extenso cuerpo de conocimiento respecto a cómo el virus, presente en la naturaleza, actúa tanto biológica como inmunológicamente, de modo que tienen una idea de cómo actuará en humanos. Esto permite a los investigadores desarrollar hipótesis bien informadas sobre el tipo de respuestas inmunológicas que la vacuna candidata podría inducir en humanos.
Otras evaluaciones preclínicas
Incluso con una hipótesis firme, los estudios de laboratorio sólo pueden dar a los investigadores una idea vaga de cómo funcionarán las vacunas en el complejo entorno del cuerpo humano.
Por consiguiente, para intentar medir la seguridad y capacidad inmunogénica de una vacuna candidata, los científicos tienen que realizar investigación en modelos animales. Por lo general, la vacuna candidata será probada primero en ratones y después en primates no humanos, siendo los más frecuentes los macacos tipo rhesus.
Los investigadores empiezan administrando la vacuna candidata a macacos y después caracterizan la respuesta inmunológica que induce. Esto incluye un análisis detallado de las respuestas celulares, especialmente de las células T, y medidas del nivel y tipo de respuestas de anticuerpos. En base a estos resultados, los investigadores pueden alterar la vacuna candidata para intentar mejorar su capacidad inmunológica y después se vuelve a probar en macacos. El trabajar con modelos animales permite a los investigadores obtener muchos datos que podrían ser imposibles de reunir a partir de voluntarios humanos.
A continuación, los investigadores por lo general emplean estudios de exposición para evaluar las vacunas candidatas. En estos estudios, la vacuna candidata es administrada a macacos que son infectados posteriormente con el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), que infecta de forma natural a numerosas especies de primates no humanos. Los estudios de exposición sólo se realizan en modelos animales, nunca en voluntarios humanos. En este tipo de estudio, los investigadores pueden determinar a cuántos macacos protege la vacuna candidata de la infección por VIS. Pueden determinar también cuánto dura esta protección exponiendo más adelante a los macacos al virus. Los estudios de exposición pueden proporcionar también pistas sobre qué tipo de respuestas inmunológicas (tipos específicos de respuestas de anticuerpos o celulares) son responsables de esta protección, una idea conocida como correlaciones de protección.
Estos datos proporcionan información crítica a los investigadores sobre la vacuna candidata y les ayuda a determinar si su seguridad y capacidad inmunológica son suficientes como para pasar a ensayos clínicos con voluntarios humanos. Muchas de las vacunas candidatas evaluadas en estudios preclínicos nunca llegan a pasar realmente a ensayos clínicos ya que su capacidad inmunogénica no es lo suficientemente grande como para seguir investigando en ella.
Limitaciones
Una limitación importante en estos estudios animales es que la vacuna no se prueba frente a una exposición al VIH. Los investigadores deben evaluar la capacidad inmunogénica de la vacuna candidata frente al VIS, que es un virus estrechamente relacionado, pero diferente, ya que el VIH no infecta a los primates no humanos. Para reproducir más estrechamente la infección por VIH en humanos, grupos de investigadores han intentado llevar a cabo estudios de exposición con un virus modificado genéticamente que contiene genes tanto del VIS como del VIH, conocido como VISH, pero por lo general se considera un modelo incluso menos satisfactorio que el VIS para predecir cómo funcionará una vacuna en humanos.
Otra limitación es que los investigadores tienen que modificar también la vacuna candidata para transportar genes del VIS, en lugar de genes del VIH, para corresponderse con el virus empleado en los estudios de exposición. Emplear un virus diferente para la exposición y una vacuna candidata diferente en otras especies animales dificulta aún más la evaluación preclínica. Ésta es sólo una de las numerosas complicaciones a las que se enfrentan los investigadores en el desarrollo de una vacuna del SIDA eficaz.
Por tanto, durante muchos años, los investigadores han buscado modos de mejorar su capacidad de evaluar candidatas en estudios preclínicos y encontrar un modelo animal mejor para la infección por VIH. Recientemente, los investigadores han desarrollado un modelo con ratones alterados genéticamente en donde se transplantaron células humanas a ratones que tienen sus propios sistemas inmunológicos agotados. Esto permite que los ratones desarrollen células inmunológicas humanas que pueden ser infectadas por VIH. Con cuidado, este tipo de modelo puede ser útil para los investigadores como examen inicial de vacunas candidatas contra el SIDA, para ayudar a determinar si la capacidad inmunológica de una candidata es suficiente como para pasar a ensayos clínicos en humanos.
Los científicos están también estudiando los factores genéticos que permiten a los primates no humanos defenderse frente a la infección por VIH. Esta investigación algún día puede permitir a los científicos modificar genéticamente una cepa de VIH que pueda infectar productivamente un modelo animal y, por tanto, imitar más fielmente la infección en humanos.
Los ensayos clínicos son procesos divididos en etapas cuyo objetivo es determinar la seguridad y capacidad inmunogénica de las vacunas candidatas del SIDA en voluntarios humanos. Los primeros ensayos (Fase I y II) están diseñados principalmente para evaluar la seguridad, mientras que las últimas etapas de ensayo (Fase IIb y III) se realizan para que los investigadores puedan determinar si la vacuna candidata es eficaz. Cada Fase implica un número progresivamente mayor de voluntarios y realizar los ensayos clínicos es un proceso que requiere mucho tiempo y dinero. La realización de estos ensayos está seguida estrechamente por agencias normativas como la FDA (Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos) o la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos de la Unión Europea, para asegurar que la vacuna candidata cumple los estándares de seguridad necesarios.
Antes de probarse en humanos, las vacunas candidatas son desarrolladas y probadas ampliamente en el laboratorio por los investigadores y después en diferentes modelos animales. Los datos de estos estudios preclínicos proporcionan importante información a los investigadores sobre cómo pueden funcionar en humanos las vacunas candidatas y son revisados cuidadosamente por las agencias normativas cuando otorgan la aprobación a una organización o compañía para que pueda proceder a un ensayo clínico de Fase I.
Desarrollo de vacunas
Antes de que una vacuna candidata se pruebe empleando modelos animales, los investigadores han caracterizado completamente la vacuna diseñada en el laboratorio, sea un vector viral, subunidad proteínica o vacuna basada en ADN que será empleada para presentar proteínas del VIH al sistema inmunológico. Para el caso de candidatas que emplean vectores virales (véase ‘Cuestiones Básicas: Entender los vectores virales’ en el VAX de septiembre de 2005), los científicos ya dispondrán de un extenso cuerpo de conocimiento respecto a cómo el virus, presente en la naturaleza, actúa tanto biológica como inmunológicamente, de modo que tienen una idea de cómo actuará en humanos. Esto permite a los investigadores desarrollar hipótesis bien informadas sobre el tipo de respuestas inmunológicas que la vacuna candidata podría inducir en humanos.
Otras evaluaciones preclínicas
Incluso con una hipótesis firme, los estudios de laboratorio sólo pueden dar a los investigadores una idea vaga de cómo funcionarán las vacunas en el complejo entorno del cuerpo humano.
Por consiguiente, para intentar medir la seguridad y capacidad inmunogénica de una vacuna candidata, los científicos tienen que realizar investigación en modelos animales. Por lo general, la vacuna candidata será probada primero en ratones y después en primates no humanos, siendo los más frecuentes los macacos tipo rhesus.
Los investigadores empiezan administrando la vacuna candidata a macacos y después caracterizan la respuesta inmunológica que induce. Esto incluye un análisis detallado de las respuestas celulares, especialmente de las células T, y medidas del nivel y tipo de respuestas de anticuerpos. En base a estos resultados, los investigadores pueden alterar la vacuna candidata para intentar mejorar su capacidad inmunológica y después se vuelve a probar en macacos. El trabajar con modelos animales permite a los investigadores obtener muchos datos que podrían ser imposibles de reunir a partir de voluntarios humanos.
A continuación, los investigadores por lo general emplean estudios de exposición para evaluar las vacunas candidatas. En estos estudios, la vacuna candidata es administrada a macacos que son infectados posteriormente con el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), que infecta de forma natural a numerosas especies de primates no humanos. Los estudios de exposición sólo se realizan en modelos animales, nunca en voluntarios humanos. En este tipo de estudio, los investigadores pueden determinar a cuántos macacos protege la vacuna candidata de la infección por VIS. Pueden determinar también cuánto dura esta protección exponiendo más adelante a los macacos al virus. Los estudios de exposición pueden proporcionar también pistas sobre qué tipo de respuestas inmunológicas (tipos específicos de respuestas de anticuerpos o celulares) son responsables de esta protección, una idea conocida como correlaciones de protección.
Estos datos proporcionan información crítica a los investigadores sobre la vacuna candidata y les ayuda a determinar si su seguridad y capacidad inmunológica son suficientes como para pasar a ensayos clínicos con voluntarios humanos. Muchas de las vacunas candidatas evaluadas en estudios preclínicos nunca llegan a pasar realmente a ensayos clínicos ya que su capacidad inmunogénica no es lo suficientemente grande como para seguir investigando en ella.
Limitaciones
Una limitación importante en estos estudios animales es que la vacuna no se prueba frente a una exposición al VIH. Los investigadores deben evaluar la capacidad inmunogénica de la vacuna candidata frente al VIS, que es un virus estrechamente relacionado, pero diferente, ya que el VIH no infecta a los primates no humanos. Para reproducir más estrechamente la infección por VIH en humanos, grupos de investigadores han intentado llevar a cabo estudios de exposición con un virus modificado genéticamente que contiene genes tanto del VIS como del VIH, conocido como VISH, pero por lo general se considera un modelo incluso menos satisfactorio que el VIS para predecir cómo funcionará una vacuna en humanos.
Otra limitación es que los investigadores tienen que modificar también la vacuna candidata para transportar genes del VIS, en lugar de genes del VIH, para corresponderse con el virus empleado en los estudios de exposición. Emplear un virus diferente para la exposición y una vacuna candidata diferente en otras especies animales dificulta aún más la evaluación preclínica. Ésta es sólo una de las numerosas complicaciones a las que se enfrentan los investigadores en el desarrollo de una vacuna del SIDA eficaz.
Por tanto, durante muchos años, los investigadores han buscado modos de mejorar su capacidad de evaluar candidatas en estudios preclínicos y encontrar un modelo animal mejor para la infección por VIH. Recientemente, los investigadores han desarrollado un modelo con ratones alterados genéticamente en donde se transplantaron células humanas a ratones que tienen sus propios sistemas inmunológicos agotados. Esto permite que los ratones desarrollen células inmunológicas humanas que pueden ser infectadas por VIH. Con cuidado, este tipo de modelo puede ser útil para los investigadores como examen inicial de vacunas candidatas contra el SIDA, para ayudar a determinar si la capacidad inmunológica de una candidata es suficiente como para pasar a ensayos clínicos en humanos.
Los científicos están también estudiando los factores genéticos que permiten a los primates no humanos defenderse frente a la infección por VIH. Esta investigación algún día puede permitir a los científicos modificar genéticamente una cepa de VIH que pueda infectar productivamente un modelo animal y, por tanto, imitar más fielmente la infección en humanos.
