Recientemente se reunió un grupo de expertos para debatir sobre los retos de desarrollar y distribuir vacunas que podrían salvar vidas
Es conocida por todos la historia del hombre que se sentía triste porque no tenía zapatos hasta que conoció a alguien que no tenía pies. Es una parábola que podría ser aplicable a lo sucedido en el encuentro que se celebró entre el 8 y 13 de octubre en Ciudad del Cabo (Suráfrica), en el que se reunieron investigadores de distintas disciplinas dentro del campo de las vacunas para debatir sobre el desarrollo y la distribución mundial de vacunas salvadoras. La compasión, junto con un sentido de compromiso compartido, fue un sentimiento que impregnó el encuentro mientras investigadores de diversas áreas de conocimiento compartían ideas y enfoques para desarrollar vacunas contra tres de las enfermedades más mortales del mundo, la tuberculosis, la malaria y el VIH/SIDA.
Este primer Simposio de Keystone sobre los Retos en el Desarrollo Mundial de una Vacuna exploró muchos de los retos y enfoques creativos comunes, así como alguno de los solapamientos existentes entre las estrategias en investigación para combatir las tres enfermedades. La conferencia, celebrada conjuntamente con el encuentro anual de la Iniciativa Grandes Retos para la Salud Mundial de la Fundación Bill y Melinda Gates, también contó con un foco centrado en los esfuerzos para distribuir eficazmente las vacunas. Tachi Yamada, de la Fundación Gates, afirma que aunque el compromiso de la Fundación siempre ha estado con el descubrimiento, "también tenemos que reflexionar sobre cómo distribuir estos emocionantes nuevos productos".
La reunión en la Conferencia de Keystone se produjo sólo unas pocas semanas después del anuncio inicial de que Merck y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) interrumpían las vacunaciones en el estudio STEP (un gran ensayo de Fase IIb de prueba de concepto) debido a la falta de eficacia de la vacuna candidata del SIDA probada (MRKAd5), basada en un adenovirus de serotipo 5 (Ad5). Simultáneamente, se suspendió por completo tanto el proceso de inscripción como de vacunación en el ensayo Phambili, o VHRN 503, que estaba probando la misma vacuna candidata en Suráfrica (véase ‘Quitar la venda de los ojos’ en la sección ‘Noticias Internacionales’ de este VAX). Éstos fueron algunos de los temas que más debate suscitaron tanto dentro como fuera del encuentro.
Carolyn Williamson, de la Universidad de Ciudad del Cabo (Suráfrica), declaró al público presente en la sesión plenaria que los investigadores que trabajan en el campo de la vacuna del SIDA "realmente tienen que volver a la mesa de diseño", aunque los de otras disciplinas científicas podrían aportar una nueva perspectiva. "Yo no sería demasiado pesimista", declara Adrian Hill, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), que actualmente se dedica a desarrollar posibles vacunas candidatas contra la malaria. "Ya hemos sido testigos de unos 15 fracasos de vacunas candidatas contra la malaria."
Recientemente, se han recibido algunas buenas noticias en el campo de la vacuna contra esta enfermedad. De entre las vacunas candidatas, la más avanzada es la desarrollada por GlaxoSmithKline Biologics en Bélgica. Un estudio de seguridad de Fase II completado recientemente en Monzambique mostró que su eficacia en la protección de los niños contra la malaria fue de un 65% (Lancet 370, 1523, 2007). El próximo año comenzarán los estudios de eficacia de Fase III con la candidata (conocida como RTS,S o Mosquirix) y si se observan resultados similares, la primera vacuna de la malaria que potencialmente podría recibir una autorización estaría disponible ya para el año 2011.
No obstante, a lo largo de los últimos años, los investigadores que trabajan en el campo de las vacunas contra la malaria también han desarrollado un gran interés en el uso de vectores virales para enfrentarse a la enfermedad durante una etapa diferente del ciclo vital del parásito, en un momento en el que las respuestas inmunológicas celulares son críticas para controlar la progresión de la enfermedad
Los investigadores, entre ellos Hill, han probado distintos vectores virales en combinaciones tipo inducción-refuerzo, incluyendo vacunas candidatas contra la malaria que contaban con vectores basados en la MVA (siglas en inglés de Vacuna de Ankara Modificada) y el virus canarypox. Cuando se realizaron los ensayos clínicos en el Reino Unido y Gambia con la combinación canarypox/MVA, estas candidatas indujeron unos elevados niveles de respuestas inmunológicas en humanos. Sin embargo, cuando se probó la misma estrategia en un ensayo clínico de Fase IIb en Kilifi (Kenia), no mostraron eficacia. Hill afirma que la capacidad inmunogénica de las vacunas fue notablemente menor en aquellas zonas donde la transmisión de la malaria es más frecuente (véase ‘Lo más destacado’ del VAX de agosto de 2007 sobre ‘Entender la capacidad inmunogénica’). Hill especula que éste podría ser un problema recurrente al que se enfrentarían las vacunas de la malaria en las zonas más afectadas, precisamente donde podrían tener el mayor impacto.
Tras este fracaso, los investigadores decidieron buscar una mejor combinación tipo inducción-refuerzo. Esto les llevó a examinar el uso de adenovirus como vectores. "En muchos aspectos, los vectores de adenovirus han sido los mejores", afirma Myron Levine, de la Universidad de Maryland (EE UU). El grupo de Hill en Oxford comparó la capacidad inmunogénica de distintos serotipos de adenovirus humanos con la de las versiones simias (que afectan a monos) de los mismos y descubrió que un serotipo de adenovirus que infecta a chimpancés (AdCh63) inducía respuestas inmunológicas incluso mejores que las del Ad5 humano.
Actualmente, Hill está preparando el inicio de un ensayo de seguridad de Fase I para probar en humanos una combinación tipo inducción-refuerzo de las vacunas AdCh63/MVA. "En la actualidad, en el campo de la malaria hay mucho interés por los vectores adenovirus", afirma Hill. Los adenovirus que afectan a chimpancés también han sido objeto de interés por parte de los investigadores en vacunas del SIDA, pero hasta la fecha ninguna vacuna candidata basada en ellos ha llegado a la fase de ensayos clínicos.
Sin duda, aún existen importantes retos científicos que afrontar en el desarrollo de nuevas vacunas contra las amenazas más generalizadas para la salud mundial. "La ciencia es un ingrediente clave para el éxito", afirma Regina Rabinovich, de la Fundación Gates, que pronunció el discurso inaugural en la Conferencia de Keystone. "No puedes tener éxito sin contar con la ciencia."
Pero la ciencia no constituye el único obstáculo. Existen otros retos que atender una vez se cuente con unas vacunas eficaces para su uso generalizado, como por ejemplo la capacidad de fabricación y la producción de las mismas, así como su distribución y administración. "Encontrar un nuevo modo de crear una vacuna supone resolver sólo la mitad del problema", afirma Ducan Steele, de la Organización Mundial de la Salud (OMS). A pesar de las últimas historias de importantes éxitos, como la aprobación de vacunas eficaces contra el virus del papiloma humano (VPH, véase ‘Lo más destacado’ del VAX de febrero de 2006 ‘Vacunas contra el cáncer cervical’), aún restan muchos temas por resolver respecto al mejor modo de distribuir estas vacunas entre las personas más pobres del mundo. Si no se resuelven antes de la aprobación de las vacunas, pueden provocar un desfase, en ocasiones acusado, entre la introducción de las vacunas en los países ricos y en los pobres.
Por otro lado, las respuestas inmunológicas generadas por las vacunas también pueden variar en las distintas poblaciones, por lo que incluso en el caso de que la vacuna se distribuya adecuadamente, podría no ofrecer una protección optima a todo el mundo. Existen indicios documentados de vacunas que inducen distintos niveles de respuestas de anticuerpos en distintas regiones del mundo. Por ello, pueden extraerse importantes lecciones de las experiencias de distribución de otras vacunas ya aprobadas. En general, las vacunas administradas por vía oral tienden a inducir mayores respuestas inmunológicas en los países industrializados.
Las respuestas inducidas por la vacuna viva del cólera (de administración oral) suponen sólo un ejemplo de este fenómeno. Se han observado respuestas inmunológicas muy disminuidas inducidas por esta vacuna en Brasil, en niños de bajo nivel socioecónomico de Perú y en Indonesia, donde se requiere una dosis mayor de la vacuna para alcanzar niveles similares de inmunidad. Respecto a los rotavirus, varias de las primeras candidatas vivas de administración oral fracasaron por completo al probarlas en poblaciones de países en desarrollo (véase ‘Lo más destacado’ del VAX de julio de 2006, ‘Las vacunas entablan batalla contra un virus intestinal’).
No obstante, algunas vacunas funcionan mejor en los países en desarrollo, afirma Levine. La vacuna contra el Haemophilus influenzae tipo b (o Hib), una bacteria que puede provocar una infección potencialmente mortal en niños, es un ejemplo de este fenómeno. Sólo el 10% de los niños de EE UU alcanzan los niveles de anticuerpos requeridos para la protección frente a Hib tras una única vacunación, mientras que el 29% de los niños de Chile alcanzó este nivel de anticuerpos después de sólo una inyección. Partiendo de esta observación, el gobierno de este país financió un estudio para evaluar la administración de dosis parciales o fracciones de la vacuna, ya que el coste de la dosis completa es superior al de cualquiera de las vacunas que actualmente forman parte del programa de inmunización del país suramericano.
Este estudio mostró que, en ese país, no había diferencia entre la administración de un tercio, la mitad o la dosis completa de la vacuna Hib. El gobierno de Chile nunca empleó fracciones de dosis de esta vacuna porque su coste estaba cubierto por la Alianza Mundial para las Vacunas y la Inmunización (GAVI), actualmente la Alianza GAVI. Pero este caso sugiere que podría ser posible alcanzar una protección equivalente en algunas poblaciones empleando una menor cantidad de vacuna y, a medida que aumentan los costes de las vacunas recién aprobadas, esto podría traducirse en un importante ahorro económico. Levine sugirió que es vital realizar estudios con las nuevas y costosas vacunas (como la del VPH) para cuantificar el nivel de anticuerpos necesario para obtener protección, a fin de poder determinar la dosis de vacuna necesaria para lograr esa protección.
Lo que es innegable es el enorme beneficio para la salud pública que pueden tener las vacunas. Desde la creación de GAVI en el año 2000, la OMS estima que la introducción de vacunas en los países en desarrollo ha evitado 2,6 millones de muertes. Pero este impresionante resultado también tiene un precio considerable. La OMS y el Fondo para la Infancia de Naciones Unidas (UNICEF) estiman que GAVI necesitará entre 226 y 778 millones de dólares entre 2011 y 2015 para seguir financiando programas de vacunación en los países seleccionados.
Este primer Simposio de Keystone sobre los Retos en el Desarrollo Mundial de una Vacuna exploró muchos de los retos y enfoques creativos comunes, así como alguno de los solapamientos existentes entre las estrategias en investigación para combatir las tres enfermedades. La conferencia, celebrada conjuntamente con el encuentro anual de la Iniciativa Grandes Retos para la Salud Mundial de la Fundación Bill y Melinda Gates, también contó con un foco centrado en los esfuerzos para distribuir eficazmente las vacunas. Tachi Yamada, de la Fundación Gates, afirma que aunque el compromiso de la Fundación siempre ha estado con el descubrimiento, "también tenemos que reflexionar sobre cómo distribuir estos emocionantes nuevos productos".
Reforzar la confianza
La reunión en la Conferencia de Keystone se produjo sólo unas pocas semanas después del anuncio inicial de que Merck y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) interrumpían las vacunaciones en el estudio STEP (un gran ensayo de Fase IIb de prueba de concepto) debido a la falta de eficacia de la vacuna candidata del SIDA probada (MRKAd5), basada en un adenovirus de serotipo 5 (Ad5). Simultáneamente, se suspendió por completo tanto el proceso de inscripción como de vacunación en el ensayo Phambili, o VHRN 503, que estaba probando la misma vacuna candidata en Suráfrica (véase ‘Quitar la venda de los ojos’ en la sección ‘Noticias Internacionales’ de este VAX). Éstos fueron algunos de los temas que más debate suscitaron tanto dentro como fuera del encuentro.
Carolyn Williamson, de la Universidad de Ciudad del Cabo (Suráfrica), declaró al público presente en la sesión plenaria que los investigadores que trabajan en el campo de la vacuna del SIDA "realmente tienen que volver a la mesa de diseño", aunque los de otras disciplinas científicas podrían aportar una nueva perspectiva. "Yo no sería demasiado pesimista", declara Adrian Hill, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), que actualmente se dedica a desarrollar posibles vacunas candidatas contra la malaria. "Ya hemos sido testigos de unos 15 fracasos de vacunas candidatas contra la malaria."
Recientemente, se han recibido algunas buenas noticias en el campo de la vacuna contra esta enfermedad. De entre las vacunas candidatas, la más avanzada es la desarrollada por GlaxoSmithKline Biologics en Bélgica. Un estudio de seguridad de Fase II completado recientemente en Monzambique mostró que su eficacia en la protección de los niños contra la malaria fue de un 65% (Lancet 370, 1523, 2007). El próximo año comenzarán los estudios de eficacia de Fase III con la candidata (conocida como RTS,S o Mosquirix) y si se observan resultados similares, la primera vacuna de la malaria que potencialmente podría recibir una autorización estaría disponible ya para el año 2011.
No obstante, a lo largo de los últimos años, los investigadores que trabajan en el campo de las vacunas contra la malaria también han desarrollado un gran interés en el uso de vectores virales para enfrentarse a la enfermedad durante una etapa diferente del ciclo vital del parásito, en un momento en el que las respuestas inmunológicas celulares son críticas para controlar la progresión de la enfermedad
Los investigadores, entre ellos Hill, han probado distintos vectores virales en combinaciones tipo inducción-refuerzo, incluyendo vacunas candidatas contra la malaria que contaban con vectores basados en la MVA (siglas en inglés de Vacuna de Ankara Modificada) y el virus canarypox. Cuando se realizaron los ensayos clínicos en el Reino Unido y Gambia con la combinación canarypox/MVA, estas candidatas indujeron unos elevados niveles de respuestas inmunológicas en humanos. Sin embargo, cuando se probó la misma estrategia en un ensayo clínico de Fase IIb en Kilifi (Kenia), no mostraron eficacia. Hill afirma que la capacidad inmunogénica de las vacunas fue notablemente menor en aquellas zonas donde la transmisión de la malaria es más frecuente (véase ‘Lo más destacado’ del VAX de agosto de 2007 sobre ‘Entender la capacidad inmunogénica’). Hill especula que éste podría ser un problema recurrente al que se enfrentarían las vacunas de la malaria en las zonas más afectadas, precisamente donde podrían tener el mayor impacto.
Tras este fracaso, los investigadores decidieron buscar una mejor combinación tipo inducción-refuerzo. Esto les llevó a examinar el uso de adenovirus como vectores. "En muchos aspectos, los vectores de adenovirus han sido los mejores", afirma Myron Levine, de la Universidad de Maryland (EE UU). El grupo de Hill en Oxford comparó la capacidad inmunogénica de distintos serotipos de adenovirus humanos con la de las versiones simias (que afectan a monos) de los mismos y descubrió que un serotipo de adenovirus que infecta a chimpancés (AdCh63) inducía respuestas inmunológicas incluso mejores que las del Ad5 humano.
Actualmente, Hill está preparando el inicio de un ensayo de seguridad de Fase I para probar en humanos una combinación tipo inducción-refuerzo de las vacunas AdCh63/MVA. "En la actualidad, en el campo de la malaria hay mucho interés por los vectores adenovirus", afirma Hill. Los adenovirus que afectan a chimpancés también han sido objeto de interés por parte de los investigadores en vacunas del SIDA, pero hasta la fecha ninguna vacuna candidata basada en ellos ha llegado a la fase de ensayos clínicos.
Antes y después
Sin duda, aún existen importantes retos científicos que afrontar en el desarrollo de nuevas vacunas contra las amenazas más generalizadas para la salud mundial. "La ciencia es un ingrediente clave para el éxito", afirma Regina Rabinovich, de la Fundación Gates, que pronunció el discurso inaugural en la Conferencia de Keystone. "No puedes tener éxito sin contar con la ciencia."
Pero la ciencia no constituye el único obstáculo. Existen otros retos que atender una vez se cuente con unas vacunas eficaces para su uso generalizado, como por ejemplo la capacidad de fabricación y la producción de las mismas, así como su distribución y administración. "Encontrar un nuevo modo de crear una vacuna supone resolver sólo la mitad del problema", afirma Ducan Steele, de la Organización Mundial de la Salud (OMS). A pesar de las últimas historias de importantes éxitos, como la aprobación de vacunas eficaces contra el virus del papiloma humano (VPH, véase ‘Lo más destacado’ del VAX de febrero de 2006 ‘Vacunas contra el cáncer cervical’), aún restan muchos temas por resolver respecto al mejor modo de distribuir estas vacunas entre las personas más pobres del mundo. Si no se resuelven antes de la aprobación de las vacunas, pueden provocar un desfase, en ocasiones acusado, entre la introducción de las vacunas en los países ricos y en los pobres.
Por otro lado, las respuestas inmunológicas generadas por las vacunas también pueden variar en las distintas poblaciones, por lo que incluso en el caso de que la vacuna se distribuya adecuadamente, podría no ofrecer una protección optima a todo el mundo. Existen indicios documentados de vacunas que inducen distintos niveles de respuestas de anticuerpos en distintas regiones del mundo. Por ello, pueden extraerse importantes lecciones de las experiencias de distribución de otras vacunas ya aprobadas. En general, las vacunas administradas por vía oral tienden a inducir mayores respuestas inmunológicas en los países industrializados.
Las respuestas inducidas por la vacuna viva del cólera (de administración oral) suponen sólo un ejemplo de este fenómeno. Se han observado respuestas inmunológicas muy disminuidas inducidas por esta vacuna en Brasil, en niños de bajo nivel socioecónomico de Perú y en Indonesia, donde se requiere una dosis mayor de la vacuna para alcanzar niveles similares de inmunidad. Respecto a los rotavirus, varias de las primeras candidatas vivas de administración oral fracasaron por completo al probarlas en poblaciones de países en desarrollo (véase ‘Lo más destacado’ del VAX de julio de 2006, ‘Las vacunas entablan batalla contra un virus intestinal’).
No obstante, algunas vacunas funcionan mejor en los países en desarrollo, afirma Levine. La vacuna contra el Haemophilus influenzae tipo b (o Hib), una bacteria que puede provocar una infección potencialmente mortal en niños, es un ejemplo de este fenómeno. Sólo el 10% de los niños de EE UU alcanzan los niveles de anticuerpos requeridos para la protección frente a Hib tras una única vacunación, mientras que el 29% de los niños de Chile alcanzó este nivel de anticuerpos después de sólo una inyección. Partiendo de esta observación, el gobierno de este país financió un estudio para evaluar la administración de dosis parciales o fracciones de la vacuna, ya que el coste de la dosis completa es superior al de cualquiera de las vacunas que actualmente forman parte del programa de inmunización del país suramericano.
Este estudio mostró que, en ese país, no había diferencia entre la administración de un tercio, la mitad o la dosis completa de la vacuna Hib. El gobierno de Chile nunca empleó fracciones de dosis de esta vacuna porque su coste estaba cubierto por la Alianza Mundial para las Vacunas y la Inmunización (GAVI), actualmente la Alianza GAVI. Pero este caso sugiere que podría ser posible alcanzar una protección equivalente en algunas poblaciones empleando una menor cantidad de vacuna y, a medida que aumentan los costes de las vacunas recién aprobadas, esto podría traducirse en un importante ahorro económico. Levine sugirió que es vital realizar estudios con las nuevas y costosas vacunas (como la del VPH) para cuantificar el nivel de anticuerpos necesario para obtener protección, a fin de poder determinar la dosis de vacuna necesaria para lograr esa protección.
Lo que es innegable es el enorme beneficio para la salud pública que pueden tener las vacunas. Desde la creación de GAVI en el año 2000, la OMS estima que la introducción de vacunas en los países en desarrollo ha evitado 2,6 millones de muertes. Pero este impresionante resultado también tiene un precio considerable. La OMS y el Fondo para la Infancia de Naciones Unidas (UNICEF) estiman que GAVI necesitará entre 226 y 778 millones de dólares entre 2011 y 2015 para seguir financiando programas de vacunación en los países seleccionados.
