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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 10, octubre-noviembre 2007

¿Un paso atrás?

Los datos adicionales publicados sobre el ensayo STEP suscitan muchas cuestiones

Los ensayos clínicos son siempre complejos, pero según Mark Feinberg, de Merck, el reciente ensayo STEP podría constituir un caso extraordinario en este aspecto. "Nunca he sido testigo de ningún estudio en ningún campo de investigación en el que surgieran datos más complejos que éstos".

Una muestra de esta complejidad se hizo pública en una sesión abierta durante el encuentro de la Red de Ensayos de Vacunas del VIH (HVTN, en sus siglas en inglés) celebrado el 7 de noviembre en Seattle (EE UU). En ella, Merck, junto con diversos representantes de la HVTN y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (NIAID, en sus siglas en inglés), hizo pública una gran cantidad de datos adicionales procedentes del ensayo STEP. En este ensayo de Fase IIb de prueba de concepto, se evaluó la seguridad y eficacia de la vacuna candidata del SIDA de Merck, conocida como MRKAd5. Esta candidata emplea un virus del resfriado común (adenovirus de serotipo 5, o Ad5) como vector para transportar fragmentos del VIH al sistema inmunológico, con la esperanza de provocar una respuesta inmunológica contra el VIH. Desde que el 21 de septiembre se interrumpieron las inmunizaciones en este ensayo, los investigadores han pasado numerosas noches en blanco analizando datos e interpretando este estudio pivotal.

Y los resultados, basados en los datos de los tres mil voluntarios, muestran que aunque la vacuna candidata indujo respuestas inmunológicas contra el VIH, éstas no fueron eficaces ni en la prevención de la infección por el virus ni en la reducción de la carga viral en las personas que se infectaron a pesar de la vacunación. En el ensayo STEP, según revelaron en Seattle los promotores del estudio, a 17 de octubre se había producido un total de 49 infecciones por VIH en el grupo de pacientes que recibieron la vacuna y de 33, en el grupo que recibió placebo (véase ‘Cuestiones Básicas’ en este mismo número).

Además, el equipo de investigadores registró una preocupante tendencia hacia un mayor número de infecciones por VIH entre algunos subgrupos de personas que recibieron la vacuna candidata en comparación con aquellos pacientes que recibieron inyecciones de un placebo inactivo. La vacuna candidata por sí misma no provocó infecciones por VIH, pero en el caso de las personas que recibieron la vacuna candidata con mayores niveles de inmunidad preexistente frente al vector Ad5, hubo una mayor tendencia a adquirir el VIH al exponerse a éste (véase tabla 1 en la página siguiente). La inmunidad preexistente al vector Ad5 se observa cuando las personas se exponen naturalmente a este virus del resfriado común y generan anticuerpos contra el mismo. Los niveles de anticuerpos contra el Ad5 varían en gran medida de una persona a otra. En aquellas personas que tenían lo que se considera un alto nivel de anticuerpos del Ad5 ($200), se produjeron 21 infecciones entre las que recibieron la vacuna frente a 9 en el caso de las que recibieron placebo. "Esta diferencia tiene importancia clínica para al menos un subgrupo de personas", afirma Keith Gottesdiener, de Merck. "Realmente no necesito ninguna estadística para poder declarar que constituye un factor importante a tener en cuenta."

La explicación de esta diferencia aún no está clara. Steve Self, un especialista en bioestadística de la HVTN y del Centro Fred Hutchinson para la Investigación sobre el Cáncer, analizó estos datos y declaró: "Existe una gran incertidumbre en algunas de estas tendencias observadas". De cualquier modo, los investigadores se lo están tomando en serio. "Cuando nos encontramos con un posible daño, tenemos que prestar mucha atención", declara Susan Buchbinder de la Universidad de California en San Francisco (EE UU) e investigadora principal del ensayo STEP.

Tabla: Niveles de anticuerpos del Ad5

Para muchos expertos, esto supuso un resultado que no esperaban. "Constituyó una sorpresa para nosotros el hecho de que realmente se produjeran más infecciones entre las personas vacunadas que entre las que recibieron placebo", afirma Mike Robertson de Merck. "No nos esperábamos esto", afirma Peggy Johnston de la División de SIDA de NIAID.

Existen diversos posibles factores que podrían contribuir a esta tendencia, incluyendo la zona geográfica, la edad y el estado de circuncisión de los voluntarios. En esta etapa del análisis, se mantiene la tendencia que apunta a la existencia de unas mayores tasas de infección por VIH entre las personas vacunadas, incluso después de tener en cuenta todas estas posibles diferencias, afirma Self. Sin embargo, es posible que aún exista algún factor divergente aún no identificado entre los grupos que recibieron la vacuna candidata y el placebo.

"Se van a plantear muchas hipótesis diferentes y tendrán que someterse a prueba para intentar comprender lo que ha ido mal, por qué la vacuna no fue eficaz y por qué se produjo una tendencia hacia un mayor número de infecciones con la vacuna que con el placebo", declara Bruce Walker de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston (EE UU), responsable del equipo de científicos que analizará los datos del ensayo STEP. No obstante, como se suele decir, el diablo está en los detalles y hasta que se complete todo el análisis de este ensayo, y quizá incluso después de ello, muchas preguntas quedarán sin respuesta. "Estamos enfrentándonos al análisis con el convencimiento de que hallaremos una respuesta, pero ni siquiera eso está garantizado al cien por cien", añade Walker.

Búsqueda intensiva

El ensayo STEP (también conocido como HVTN 502 y Merck V520-023) fue copatrocinado por Merck y NIAID. Se trató de un ensayo de Fase IIb de prueba de concepto de MRKAd5, una vacuna candidata que induce respuestas inmunológicas celulares (de células T CD4 y CD8) más que de anticuerpos contra el virus. La mayoría de las vacunas aprobadas, si no todas, generan protección a través de las respuestas de los anticuerpos. Este estudio contó con 3.000 voluntarios en buen estado de salud que estaban en situación de alto riesgo de infección por VIH en sedes de HVTN de América del Norte y del Sur, el Caribe y Australia. El programa del estudio incluyó tres vacunaciones de placebo o de vacuna (compuesta por una mezcla de vectores Ad5 que transportan distintos fragmentos del VIH, conocidos como inmunógenos). En Suráfrica también se realizó un estudio similar, conocido como Phambili, con la misma vacuna candidata (véase 'Quitar la venda de los ojos' en la sección 'Noticias Internacionales' de este número de VAX).

Originalmente, el estudio STEP sólo planeaba incluir a 1.500 personas con niveles bajos de anticuerpos frente al Ad5 (menores de 200), ya que los investigadores pensaban que el hecho de presentar una inmunidad preexistente frente al Ad5 podría entorpecer las respuestas inmunológicas inducidas por la vacuna candidata del VIH. Sin embargo, después de que se iniciara el estudio, se conocieron datos de ensayos previos que mostraban que los niveles de anticuerpo frente al Ad5 no comprometían la respuesta inmunológica contra el VIH tanto como se pensaba inicialmente. En julio de 2005, siete meses después de que se iniciara el ensayo STEP, se modificó el protocolo para incluir un segundo grupo de 1.500 voluntarios que presentaban lo que se consideraron niveles altos de anticuerpos del Ad5 (superiores a 200).

El 21 de septiembre de este año se interrumpieron las vacunaciones en el ensayo STEP, después de que el Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad independiente (DSMB, en sus siglas en inglés) del ensayo revisara por primera vez la información disponible de un subgrupo de 1.500 voluntarios con niveles bajos de anticuerpos del Ad5 (véase 'Cuestiones Básicas' del VAX de junio de 2007 sobre 'Entender los comités de seguimiento de datos y seguridad (DSMB)' y el 'Informe especial' del VAX de septiembre de 2007). El DSMB concluyó que, dado el número de infecciones en ese momento (19 en el grupo de vacuna y 11 en el de placebo), era inútil seguir realizando las vacunaciones ya que la vacuna no era eficaz.

Después de esto, los investigadores de Merck y NIAID decidieron proseguir con el análisis de los datos reunidos hasta ese momento, según Robertson, que advierte que todas estas interpretaciones deberían tomarse "con muchas reservas". Cuando se interrumpieron las vacunaciones, sólo se había producido una infección por VIH entre las 1.150 mujeres inscritas en el ensayo, y esta voluntaria había recibido un placebo, no la vacuna. Por tanto, todos los análisis posteriores, incluyendo el desglose de infecciones por niveles de anticuerpos del Ad5, fueron realizados únicamente a partir de los datos de los 1.850 voluntarios masculinos.

Cara o cruz

A pesar de la enorme cantidad de datos que ya han sido interpretados y presentados sobre el ensayo STEP, aún queda mucho por hacer. Una de las principales cuestiones que los investigadores pretenden aclarar es por qué la vacuna no fue eficaz.

Los resultados reunidos hasta ahora muestran que las respuestas inmunológicas contra el VIH inducidas por la vacuna en el grupo con baja inmunidad frente al Ad5 fueron similares o superiores a las observadas en otros ensayos anteriores. La respuesta inmunológica de los voluntarios del ensayo fue determinada mediante el ensayo ELISPOT de interferón gamma [IFN-γ] (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de agosto de 2007 sobre ‘Entender la capacidad inmunogénica’). "La falta de eficacia no queda explicada por la existencia de respuestas inmunológicas subóptimas", afirma Robertson.

Ahora se examinarán con más atención las respuestas inmunológicas inducidas por la vacuna candidata. "Teníamos indicios de la producción de IFN-γ, pero eso no nos avisa de si las células acabarán con las células infectadas por el virus o no, por lo que obviamente estaremos algo más atentos a la función de las respuestas inmunológicas", afirma Walker. Estos resultados podrían también arrojar luz sobre si el ensayo ELISPOT de IFN-γ constituye una herramienta útil en el futuro para valorar la eficacia relativa de las vacunas candidatas del SIDA.

También están previstos numerosos estudios adicionales. Los investigadores analizarán los virus que infectaron a algunos de los voluntarios para ver en qué medida varían de los inmunógenos del VIH incluidos en la vacuna candidata. Este trabajo podría ayudar a determinar si esta candidata fracasó debido a que los inmunógenos seleccionados no ofrecieron protección frente a distintas cepas del VIH. También está previsto secuenciar los genomas de los voluntarios a fin de identificar cualquier característica genética que pudiera aumentar la susceptibilidad al VIH o, por el contrario, haber proporcionado protección a las personas que recibieron el placebo. "Algunas de estas tareas requerirán meses y otras podrían prolongarse durante incluso más tiempo", declara Walker.

Ya se está trabajando duramente para determinar la existencia de cualquier papel que hubiera podido desempeñar la vacuna y que haya aumentado la susceptibilidad a la infección por VIH en el caso de algunas personas. Existe mucha incertidumbre al respecto, pero se barajan algunas posibles explicaciones biológicas cuya factibilidad debe ser determinada ahora por los investigadores. Julie McElrath, del Centro Fred Hutchinson para la Investigación sobre el Cáncer tiene previsto seguir las respuestas de las células T CD4 inducidas en los voluntarios que se infectaron por VIH, para ver si pueden ofrecer alguna pista.

Pinceladas más amplias

Dada la complejidad de los datos generados en este ensayo, podría pasar algún tiempo antes de que se comprendan por completo los resultados. Por el momento, la mayoría de los científicos está de acuerdo en que es demasiado pronto para cerrar la puerta a las vacunas candidatas que inducen respuestas inmunológicas celulares. "Los resultados del ensayo STEP demostraron que el producto probado fracasó, pero no debería interpretarse como una indicación de que todos los vectores adenovirales, u otros vectores virales, también fracasarán", declara Johnston.

Pero hasta que se determine la existencia de alguna posible relación entre la inmunidad frente al Ad5 y la mayor susceptibilidad al VIH, la mayoría de los investigadores piden cautela. "Cualquier futuro ensayo de vectores adenovirales debería realizarse extremando las precauciones", afirma Johnston.

El siguiente ensayo de Fase IIb de prueba de concepto con una vacuna candidata basada en Ad5 era el PAVE 100. Su inicio estaba previsto unas pocas semanas después de que Merck y NIAID anunciaran que se interrumpían las vacunaciones en el ensayo STEP. Los planes originales para este ensayo patrocinado por NIAID que iba a contar con 8.500 personas eran probar la seguridad y eficacia de una combinación tipo inducción-refuerzo de dos vacunas candidatas administradas de forma secuencial. Los inmunógenos del VIH de las dos vacunas eran diferentes, al igual que el modo de transportarlos: una emplea ADN para ello, mientras que la otra está basada en un vector viral Ad5 (ligeramente distinto al de la vacuna de Merck). Las dos vacunas candidatas fueron desarrolladas en el Centro de Investigación de Vacunas (VRC, en sus siglas en inglés), que forma parte del NIAID, y el ensayo fue planeado en colaboración con la HVTN, la Iniciativa Internacional por una Vacuna contra el SIDA (IAVI, en sus siglas en inglés) y el Programa Militar para la Investigación del VIH de EE UU (USMHRP, en sus siglas en inglés). También estaba previsto someter a prueba este mismo régimen de vacunación en un ensayo de Fase II (conocido como V002) realizado por IAVI en Ruanda, Kenia, Uganda y Zambia. Después de la interrupción de las vacunaciones en el ensayo STEP, se pospuso el inicio de estos dos estudios mencionados.

"Existen diferencias sustanciales entre la vacuna candidata de Merck y la del VRC", declara Gary Nabel, director del VRC. Una de ellas es la combinación tipo inducción-refuerzo de dos candidatas diferentes. En los estudios preclínicos y clínicos, los investigadores del VRC informaron de que esta combinación induce respuestas inmunológicas diferentes que cuando se emplea sólo una vacuna candidata basada en el Ad5.

Sin embargo, cuando se hicieron públicos los últimos datos disponibles del ensayo STEP en el encuentro de la HVTN, el equipo de investigadores comenzó a lidiar con otras preguntas adicionales sobre cómo proceder con el ensayo PAVE 100, en caso de que se hiciese. Algunos grupos, incluyendo la Coalición de Activismo en Vacunas del SIDA (AVAC, en sus siglas en inglés), actualmente están defendiendo la postergación de otros ensayos de eficacia hasta que puedan extraerse "conclusiones definitivas" sobre los resultados del ensayo STEP. Sin embargo, muchos investigadores creen que sigue siendo algo imperioso someter otras candidatas a prueba. "Realmente creo que hay modos de avanzar con seguridad, pero tenemos que hacerlo juntos", afirma Scott Hammer, de la Universidad de Columbia y presidente del equipo de protocolo de PAVE 100.

Hammer y un equipo de colegas del equipo PAVE 100 se reunirán pronto para debatir la posible introducción de cambios en el diseño del ensayo. "Se tienen que realizar modificaciones a la luz de los resultados del ensayo STEP", afirma Hammer. "No contamos con los detalles de estos cambios. El régimen no cambiará, pero el diseño del estudio puede que sí." Algunas posibles modificaciones podrían afectar a las características de las poblaciones inscritas en el ensayo o al modo en que se realiza el seguimiento de los datos mientras el ensayo está en marcha para asegurar la seguridad de los participantes.

Ajustando la medida

Otra cuestión suscitada a raíz del ensayo STEP es el empleo de ensayos de Fase IIb de prueba de concepto para evaluar la eficacia de vacunas candidatas del SIDA (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de septiembre de 2005 sobre ‘Entender los ensayos de prueba de concepto’). La idea de emplear ensayos más pequeños y baratos que los ensayos de eficacia de Fase III (que por lo general requieren como mínimo 10.000 voluntarios) se ha hecho popular dentro de este campo de investigación. Estos ensayos de eficacia preliminares proporcionan a los investigadores una pista sobre la probabilidad de que una vacuna candidata proteja frente a la infección por VIH, o de que ofrezca algún tipo de protección parcial que pudiera limitar la progresión de la infección en el caso de adquirir el virus a pesar de la vacunación. El ensayo STEP fue el primero en emplear un ensayo de Fase IIb para evaluar una vacuna candidata del SIDA (aunque se han empleado ensayos similares con otras vacunas) y mostró que su diseño puede proporcionar resultados antes, con un menor número de voluntarios, que los ensayos de Fase III completos. "El diseño del ensayo STEP constituyó un enorme éxito", declara Steve Self, un especialista en bioestadística de la Red de Ensayos de Vacunas del VIH de EE UU (HVTN, en sus siglas en inglés).

Merck recibió muchos elogios por su decisión de evaluar su vacuna candidata en un ensayo de Fase IIb de prueba de concepto y por prever un rápido análisis por parte del comité independiente de seguimiento de datos y seguridad. "Nos permitió obtener una respuesta tan pronto como fue posible", afirma Peggy Johnston, de la División de SIDA del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, en sus siglas en inglés). "Esto, visto en perspectiva, resultó ser una excelente decisión". Andrew McMichael, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), se muestra de acuerdo: "Quizá deberíamos hacer más ensayos de este tipo en lugar de los ensayos completos de Fase III con 10.000 participantes".

Incluso hay quien argumenta que la realización de ensayos incluso aún más pequeños, una idea conocida como ensayos de investigación de prueba de concepto (STOC, en sus siglas en inglés), podría proporcionar datos preliminares sobre la eficacia de las candidatas todavía con mayor rapidez.

Este novedoso concepto de ensayo clínico ha sido alabado por IAVI como un modo de realizar ensayos con más rapidez y menos coste, contando con muchos menos voluntarios. Recientemente la revista científica AIDS publicó un artículo que describía el diseño de ensayos STOC. Estos ensayos contarían con entre 500 y 1.000 voluntarios en zonas con alta incidencia de VIH, frente a los 3.000 participantes del estudio STEP, de Fase IIb, o los 8.500 voluntarios contemplados en el proyecto original para el ensayo PAVE 100. "En IAVI creemos que es importante moverse con rapidez y con la mayor eficacia posible a la hora de reunir datos clínicos que puedan servir de orientación en este campo", afirma Pat Fast de IAVI.

No obstante, los ensayos STOC proporcionarán una información incluso más limitada que la de los estudios de Fase IIb, de mayor tamaño. El actual diseño STOC no permitiría a los investigadores determinar si una vacuna candidata protege frente a la infección por VIH. Sólo permitiría detectar diferencias en la carga viral en aquellos voluntarios que adquieran el virus a pesar de haber sido vacunados.

"Si creemos que pueden existir diferencias en la adquisición de la infección, éste no es el diseño adecuado", afirma Johnston. No obstante, muchos investigadores creen que la mejor esperanza para las vacunas candidatas del SIDA que inducen respuestas inmunológicas celulares frente al VIH, en lugar de anticuerpos, es producir una reducción de la carga viral en las personas vacunadas que se infecten posteriormente, especialmente ahora, dados los resultados del ensayo STEP. Aun así, algunos se muestran cautos: "Todavía desconocemos si el supuesto de partida es correcto", afirma José Esparza, de la Fundación Bill y Melinda Gates. "Después de estos resultados, tenemos que extremar las precauciones con nuestros supuestos".

Ian Gust, de la Universidad de Melbourne (Australia) y miembro de la junta directiva de IAVI, afirma que tanto los ensayos de Fase IIb como los STOC son válidos, pero considera el uso de los últimos como un intento de hacer progresar el campo de las vacunas lo más rápidamente posible.

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