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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 5, noviembre 2012

Entender las vacunas de ADN

¿Cuáles son los principales obstáculos presentes en el desarrollo de vacunas de ADN y cómo los recientes avances están ayudando a superarlos?

Muchas de las vacunas virales comunes se han creado matando el virus causante de la infección o debilitándolo de modo que no provoque la enfermedad. Cuando se inoculan dichos productos a las personas, éstas generan una respuesta inmunitaria que, posteriormente, les protege frente a las cepas patogénicas del virus en cuestión. Por desgracia, el uso de una versión debilitada o atenuada del VIH para estimular una inmunidad protectora sigue siendo una opción vedada en el desarrollo de vacunas contra ese virus. El VIH muta con gran rapidez, modificando su configuración genética de forma drástica incluso en una única persona. En consecuencia, existe la preocupación de que una versión atenuada de este virus pueda mutar y recuperar su capacidad para provocar la enfermedad. Por su parte, el empleo de una versión muerta del VIH en una candidata a vacuna es poco práctico, ya que resulta difícil comprobar que el virus está desactivado por completo. Además, estas vacunas no han conseguido proteger a los monos frente al virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, el equivalente al VIH en estos animales).

Estas preocupaciones han llevado a la búsqueda de métodos mejores y más seguros para crear candidatas a vacunas contra el sida. Una de estas alternativas es la vacunación con ADN, en donde los genes procedentes de un patógeno de interés se inyectan en personas para intentar generar una respuesta inmunitaria protectora. En esencia, las vacunas de ADN del VIH están compuestas de fragmentos inofensivos del propio ADN del virus que han sido dispuestos de forma circular, en estructuras conocidas como plásmidos, que infectan bacterias de forma natural y que hace mucho tiempo que se utilizan para expresar genes en el laboratorio.

El plásmido de ADN (diseñado genéticamente y purificado), una vez inyectado en una persona —usualmente en la piel y el músculo mediante un dispositivo especial—, se incorpora de forma pasiva en las células. Estas células emplean sus propios mecanismos internos para elaborar las proteínas del VIH codificadas por el plásmido. Por lo general, esto debería desencadenar una activación de la respuesta inmunitaria celular, que actúa sobre las células infectadas. Sin embargo, las vacunas de ADN también pueden ser modificadas genéticamente para inducir respuestas de anticuerpos, capaces de bloquear la invasión viral de las células y que, históricamente, han desempeñado un papel central en la inmunización generada por vacunas.

Cuando se propuso por primera vez la vacunación con ADN a principios de la década de 1990, los datos preclínicos parecían prometedores. Se había comprobado que los ratones a los que se les inoculó por vía subcutánea material genético que codificaba la hormona del crecimiento humano desarrollaron anticuerpos contra la misma. Además, las vacunas de ADN experimentales eran, incluso en aquella época, relativamente fáciles de crear y estables a temperatura ambiente. En consecuencia, esta estrategia resultaba atractiva, dado que suponía que dichas candidatas a vacunas podrían elaborarse de forma relativamente rápida y barata en grandes cantidades y, además, cubrirían las necesidades del mundo en vías de desarrollo, donde la capacidad de refrigeración a menudo es limitada y el transporte, difícil.

Pero las candidatas a vacunas de ADN, asimismo, presentaban algunos problemas. Uno de los más destacados es que generaban unas respuestas inmunitarias relativamente débiles porque los plásmidos no entran en las células de forma eficiente. Además, la producción de formas estables del plásmido de ADN modificado desde el punto de vista genético también resultó más difícil y caro de lo esperado. Estos reveses enfriaron el entusiasmo por las vacunas de ADN, no solo contra el VIH, sino también contra otros patógenos. De hecho, hasta la fecha aún no se ha aprobado ninguna vacuna de este tipo para prevenir una enfermedad humana.

Nuevas herramientas que mejoran las respuestas

No obstante, en los últimos años, los avances tecnológicos han revitalizando el campo de la vacunación con ADN. Una de las nuevas herramientas que ha contribuido a este resurgir es la electroporación, una tecnología de administración de vacunas que induce la creación de unos poros temporales en las membranas de las células musculares o de la piel, de modo que pueden absorber con más facilidad los plásmidos. Actualmente, los pequeños dispositivos manuales de electroporación con frecuencia incluyen una aguja para inyectar la vacuna y unos pequeños alambres que administran cortos pulsos eléctricos durante la administración de la vacuna.

La técnica de electroporación fue desarrollada en un inicio en la década de 1970, y ha sido depurada y probada en un número cada vez mayor de estudios con humanos desde principios de la década de 1990. En los últimos años, se han retocado los dispositivos de electroporación para que resulten menos dolorosos y administren los plásmidos de forma más eficiente, y se siguen probando en ensayos de vacunas contra el VIH.

También se emplean adyuvantes, que estimulan la respuesta inmunitaria generada por las vacunas, para mejorar las candidatas a vacunas basadas en ADN. Muchas vacunas aprobadas, como las de la gripe, llevan adyuvantes químicos en su formulación. Sin embargo, a medida que se sabe más acerca del sistema inmunitario y sus factores asociados, se están probando adyuvantes y métodos completamente novedosos en ensayos clínicos. Por ejemplo, en lugar de limitarse a coformular las candidatas a vacunas con adyuvantes, en el ámbito de las vacunas contra el VIH se están diseñando plásmidos de ADN que transportan genes que codifican proteínas que actúan como potentes refuerzos de las respuestas inmunitarias celulares. Una de estas proteínas, la interleuquina 12 (IL‑12), se genera de forma natural por las células dendríticas, un tipo de células que se sabe hace mucho que desempeñan un papel crucial en la inmunización de las vacunas. Los ensayos clínicos están probando ahora candidatas a vacunas de ADN que se administran mediante electroporación y que contienen el gen que expresa la IL-12.

El equipo de investigadores también ha modificado los plásmidos empleados para elaborar vacunas de ADN de modo que las células humanas puedan expresar una mayor cantidad de los antígenos del VIH que codifican y, así, desencadenar unas respuestas inmunitarias más sólidas. Uno de los modos en que se hace esto es incluyendo los promotores plásmidos (secuencias de ADN que inician el proceso de lectura de los genes para las producción de proteínas) que resultan más eficaces para impulsar la expresión de los genes una vez en las células.

Asimismo, intenta mejorar las respuestas inmunitarias empleando candidatas a vacunas de ADN como inducción y, con posterioridad, reforzar la respuesta conseguida con otro producto, como por ejemplo, la candidata a vacuna basada en el vector viral canarypox empleado en el ensayo RV144 en Tailandia. Este tipo de régimen de vacunación se conoce como de tipo inducción-refuerzo heterólogo. El ADN usado en la fase de inducción centra la respuesta inmunitaria en los insertos de la vacuna experimental, probablemente gracias a la acción también de un adyuvante. Por su parte, el refuerzo posterior mejora la respuesta inicial.

En conjunto, las nuevas tecnologías y estas estrategias tradicionales de inmunización han contribuido al resurgir del campo de desarrollo de las vacunas de ADN.

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