¿Cuáles son algunas de las complicaciones presentes en el diseño de ensayos sobre vacunas contra el sida parcialmente eficaces?
La mayoría de las vacunas contra virus como los de la polio y la viruela consiguen evitar de forma eficaz que el patógeno llegue a provocar la infección o que los pacientes enfermen. Esto hace que el proceso de evaluar su eficacia sea bastante directo. Por desgracia, la naturaleza del VIH presenta numerosos retos al enfoque clásico de desarrollo y prueba de candidatas a vacuna.
Muchos investigadores creen que una vacuna preventiva del VIH que proteja por completo frente a la infección por el virus necesitaría inducir una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Estas proteínas, con forma de ‘Y’, se adhieren al virus y lo neutralizan con eficacia, de modo que no pueda causar estragos. Sin embargo, el diseño de una candidata a vacuna contra el sida capaz de inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes constituye un reto complejo.
Muchas de las candidatas a vacuna contra el sida que en la actualidad se están probando sólo inducen respuestas celulares inmunitarias, y no anticuerpos neutralizantes, por lo que no se espera que puedan evitar que se produzca la infección por VIH. En vez de eso, se tiene la esperanza de que una candidata que induzca respuestas inmunitarias celulares pueda ayudar a reducir la progresión de la infección por VIH en caso de que se adquiera el virus. A menudo, a estas candidatas a vacuna se les denomina ‘parcialmente eficaces’ (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de mayo de 2007 sobre ‘Entender las vacunas contra el sida parcialmente eficaces’).
El VIH es una infección persistente que puede mantenerse silenciosa durante años antes de provocar la enfermedad. Por lo general, se requiere una media de 10 años para que alguien infectado por VIH desarrolle sida [si no toma medicamentos]. Dado que resulta poco práctico hacer un seguimiento durante una década de los voluntarios de un ensayo de vacunas para evaluar las candidatas parcialmente eficaces, los investigadores emplean en su lugar marcadores de la progresión de la infección en los voluntarios que adquieren el VIH.
Un marcador de la progresión de la infección es la carga viral, que es la cantidad de VIH que circula en sangre. La carga viral se considera un buen factor de predicción de la rapidez con la que una persona con VIH progresa a sida.
Poco después de que una persona se infecta por VIH —durante la fase conocida como infección aguda—, la carga viral suele ser muy alta. Una vez activadas las respuestas inmunitarias del organismo frente al virus, en general la carga viral disminuye a un nivel muy inferior —conocido por los investigadores como punto de equilibrio viral (set point)—. En la mayor parte de los pacientes, la carga viral se mantiene estable en ese nivel durante muchos años. Con el tiempo, a medida que el sistema inmunitario se ve incapaz de controlar el VIH, la carga viral acaba aumentando, hecho que suele venir acompañado por una pérdida de células-T CD4, que marca la progresión a sida.
De forma habitual, cuanto más bajo sea el nivel del punto de equilibrio viral, mayor será el tiempo requerido para que una persona progrese a sida. Los investigadores especulan que una candidata a vacuna parcialmente eficaz podría ayudar a reducir el punto de equilibrio de carga viral aún más y, en consecuencia, retrasar la aparición de sida (quizá permitiendo que una persona vacunada llegue a controlar el VIH de manera exitosa durante más de una década sin necesidad de fármacos).
Hay varios ensayos de candidatas a vacuna contra el sida actuales que están diseñados para evaluar la carga viral como marcador de la eficacia de la candidata. El reciente ensayo STEP, que contó con más de 3.000 participantes para evaluar la candidata a vacuna de Merck —MRKAd5—, fue diseñado para determinar si la candidata podía prevenir completamente la infección por VIH, o al menos reducir la carga viral en las personas que adquirieran el virus durante el ensayo por exposición natural. Las propias candidatas a vacuna no pueden provocar infección por VIH.
Los resultados de este ensayo evidenciaron que la candidata no fue eficaz a la hora de prevenir la infección por VIH. También dejaron claro que no hubo diferencia en la carga viral entre los voluntarios vacunados y los que recibieron placebo. Algunos ensayos, incluyendo el STEP, también hacen un seguimiento del tiempo desde la infección por el virus hasta el inicio de la terapia antirretroviral como otro marcador de la eficacia de la candidata a vacuna.
El uso de la carga viral como un marcador para evaluar la eficacia de una candidata a vacuna se hace más difícil si los voluntarios que contraen la infección por VIH durante el ensayo empiezan a tomar fármacos antirretrovirales. Una vez que los pacientes empiezan a tomar terapia antirretroviral —que es muy eficaz en la reducción de la carga viral—, queda limitada la capacidad de los investigadores para extraer ninguna conclusión respecto al efecto de la candidata a vacuna. Esto se está haciendo cada vez más relevante a medida que más pacientes inician antes el tratamiento anti-VIH, a menudo durante el período de infección aguda. Este aspecto podría tener un impacto sobre el diseño de futuros ensayos de candidatas a vacuna parcialmente eficaces.
Las actuales directrices sobre el momento de inicio de la terapia varían en gran medida. Hoy en día, se recomienda empezar pronto el tratamiento antirretroviral en Europa y EE UU, pero en los países ricos, con frecuencia, queda a la discreción del médico. Muchos países en vías de desarrollo siguen las directrices establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no aconsejan el tratamiento hasta que el paciente desarrolla sida (definido como un recuento de linfocitos-T CD4 inferior a 200 células/mL en sangre). Pero la Sociedad Internacional del Sida modificó recientemente sus recomendaciones, y en la actualidad sugiere iniciar la terapia cuando el nivel de linfocitos-T cae por debajo de 350 células/mL. Diversos países africanos están considerando revisar sus directrices de tratamiento basándose en esta recomendación.
El inicio más temprano de la terapia anti-VIH se basa en investigaciones que indican que eso reduce de forma significativa el riesgo de enfermedad y muerte relacionadas con el sida. Ahora, los investigadores están valorando el modo en que este cambio de directrices puede afectar a la evaluación de candidatas a vacuna parcialmente eficaces.
Muchos investigadores creen que una vacuna preventiva del VIH que proteja por completo frente a la infección por el virus necesitaría inducir una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Estas proteínas, con forma de ‘Y’, se adhieren al virus y lo neutralizan con eficacia, de modo que no pueda causar estragos. Sin embargo, el diseño de una candidata a vacuna contra el sida capaz de inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes constituye un reto complejo.
Muchas de las candidatas a vacuna contra el sida que en la actualidad se están probando sólo inducen respuestas celulares inmunitarias, y no anticuerpos neutralizantes, por lo que no se espera que puedan evitar que se produzca la infección por VIH. En vez de eso, se tiene la esperanza de que una candidata que induzca respuestas inmunitarias celulares pueda ayudar a reducir la progresión de la infección por VIH en caso de que se adquiera el virus. A menudo, a estas candidatas a vacuna se les denomina ‘parcialmente eficaces’ (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de mayo de 2007 sobre ‘Entender las vacunas contra el sida parcialmente eficaces’).
Evaluar la eficacia parcial
El VIH es una infección persistente que puede mantenerse silenciosa durante años antes de provocar la enfermedad. Por lo general, se requiere una media de 10 años para que alguien infectado por VIH desarrolle sida [si no toma medicamentos]. Dado que resulta poco práctico hacer un seguimiento durante una década de los voluntarios de un ensayo de vacunas para evaluar las candidatas parcialmente eficaces, los investigadores emplean en su lugar marcadores de la progresión de la infección en los voluntarios que adquieren el VIH.
Un marcador de la progresión de la infección es la carga viral, que es la cantidad de VIH que circula en sangre. La carga viral se considera un buen factor de predicción de la rapidez con la que una persona con VIH progresa a sida.
Poco después de que una persona se infecta por VIH —durante la fase conocida como infección aguda—, la carga viral suele ser muy alta. Una vez activadas las respuestas inmunitarias del organismo frente al virus, en general la carga viral disminuye a un nivel muy inferior —conocido por los investigadores como punto de equilibrio viral (set point)—. En la mayor parte de los pacientes, la carga viral se mantiene estable en ese nivel durante muchos años. Con el tiempo, a medida que el sistema inmunitario se ve incapaz de controlar el VIH, la carga viral acaba aumentando, hecho que suele venir acompañado por una pérdida de células-T CD4, que marca la progresión a sida.
De forma habitual, cuanto más bajo sea el nivel del punto de equilibrio viral, mayor será el tiempo requerido para que una persona progrese a sida. Los investigadores especulan que una candidata a vacuna parcialmente eficaz podría ayudar a reducir el punto de equilibrio de carga viral aún más y, en consecuencia, retrasar la aparición de sida (quizá permitiendo que una persona vacunada llegue a controlar el VIH de manera exitosa durante más de una década sin necesidad de fármacos).
Carga viral como criterio de medición
Hay varios ensayos de candidatas a vacuna contra el sida actuales que están diseñados para evaluar la carga viral como marcador de la eficacia de la candidata. El reciente ensayo STEP, que contó con más de 3.000 participantes para evaluar la candidata a vacuna de Merck —MRKAd5—, fue diseñado para determinar si la candidata podía prevenir completamente la infección por VIH, o al menos reducir la carga viral en las personas que adquirieran el virus durante el ensayo por exposición natural. Las propias candidatas a vacuna no pueden provocar infección por VIH.
Los resultados de este ensayo evidenciaron que la candidata no fue eficaz a la hora de prevenir la infección por VIH. También dejaron claro que no hubo diferencia en la carga viral entre los voluntarios vacunados y los que recibieron placebo. Algunos ensayos, incluyendo el STEP, también hacen un seguimiento del tiempo desde la infección por el virus hasta el inicio de la terapia antirretroviral como otro marcador de la eficacia de la candidata a vacuna.
Terapia antirretroviral
El uso de la carga viral como un marcador para evaluar la eficacia de una candidata a vacuna se hace más difícil si los voluntarios que contraen la infección por VIH durante el ensayo empiezan a tomar fármacos antirretrovirales. Una vez que los pacientes empiezan a tomar terapia antirretroviral —que es muy eficaz en la reducción de la carga viral—, queda limitada la capacidad de los investigadores para extraer ninguna conclusión respecto al efecto de la candidata a vacuna. Esto se está haciendo cada vez más relevante a medida que más pacientes inician antes el tratamiento anti-VIH, a menudo durante el período de infección aguda. Este aspecto podría tener un impacto sobre el diseño de futuros ensayos de candidatas a vacuna parcialmente eficaces.
Las actuales directrices sobre el momento de inicio de la terapia varían en gran medida. Hoy en día, se recomienda empezar pronto el tratamiento antirretroviral en Europa y EE UU, pero en los países ricos, con frecuencia, queda a la discreción del médico. Muchos países en vías de desarrollo siguen las directrices establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no aconsejan el tratamiento hasta que el paciente desarrolla sida (definido como un recuento de linfocitos-T CD4 inferior a 200 células/mL en sangre). Pero la Sociedad Internacional del Sida modificó recientemente sus recomendaciones, y en la actualidad sugiere iniciar la terapia cuando el nivel de linfocitos-T cae por debajo de 350 células/mL. Diversos países africanos están considerando revisar sus directrices de tratamiento basándose en esta recomendación.
El inicio más temprano de la terapia anti-VIH se basa en investigaciones que indican que eso reduce de forma significativa el riesgo de enfermedad y muerte relacionadas con el sida. Ahora, los investigadores están valorando el modo en que este cambio de directrices puede afectar a la evaluación de candidatas a vacuna parcialmente eficaces.
