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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 2, marzo 2013

¿Cura funcional de una niña en la CROI?

El encuentro de marzo presentó nuevos datos sobre la PPrE, la anticoncepción hormonal y las vacunas, pero la atención la acaparó un bebé

La XX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) se inauguró en Atlanta con la sorprendente historia de un bebé de Mississippi que parece ser el primer niño (y apenas la segunda persona del mundo) en alcanzar una cura funcional de la infección por VIH. El bebé se vio obligado a dejar de tomar el tratamiento de forma repentina tras haber recibido fármacos antirretrovirales a lo largo de sus primeros 18 meses de vida. Varios meses más tarde, los médicos no pudieron detectar la presencia de virus capaces de replicarse en la sangre de la niña, ni tampoco ningún signo de la enfermedad.

El caso fue revelado en una conferencia de prensa previa y, con posterioridad, se dieron más datos al día siguiente en una presentación oral en la conferencia, suscitando una tormenta mediática a la que no están acostumbrados los organizadores de este discreto encuentro de corte eminentemente científico. En un plazo de 72 horas, una noticia de The Associated Press había generado cerca de 5.000 comentarios en el sitio web de The Huffington Post. Deborah Persaud, la investigadora del Johns Hopkins que presentó los hallazgos, parecía omnipresente en las pantallas de televisión, y Hannah Gay, la pediatra del Centro Médico de la Universidad de Mississippi que derivó el caso a Persaud, se convirtió en una celebridad de forma instantánea. La noticia suscitó fascinación en la blogosfera durante días.

Incluso antes de que este notable caso se incorporara entre la lista de abstracts de última hora de la CROI (reservada para aquéllos enviados tras la fecha límite de presentación), estaba claro que la investigación en la cura del VIH iba a ser uno de los temas clave de la conferencia de este año, teniendo en cuenta lo mucho que se ha aprendido últimamente sobre los reservorios celulares en los que persiste el VIH a pesar de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La esperanza es que este creciente conocimiento se transforme algún día en nuevos tratamientos para controlar mejor el VIH, o incluso acabar con él por completo (véase el artículo 'Entender la vacunación terapéutica' en la sección ‘Cuestiones básicas’ en este número del VAX).

No obstante, pese a los recientes avances e incluso de que este pujante campo cuente con un mapa de ruta científico (véase el blog de IAVI Report, Cure Research: An Update and a Roadmap, del 27 de julio de 2012), es probable que la búsqueda de la cura del VIH todavía se encuentre a años de distancia de su objetivo final.

Uno de los retos a superar será confirmar la aparente cura funcional de la niña, pero el esfuerzo merece la pena. “Con este caso, quizá no nos encontremos únicamente ante un resultado clínico positivo para esta niña en particular, sino que también se trate de una prometedora pista para seguir investigando en la curación de otros niños”, afirmó en un comunicado Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (NIAID, en sus siglas en inglés).

Hasta la fecha, no se han dado a conocer demasiados detalles personales acerca del bebé, sobre todo para proteger la confidencialidad de la paciente. Sabemos que procede de una zona rural de Mississippi, que nació de forma prematura a las 35 semanas, y que su madre no recibía ni tratamiento antirretroviral ni tuvo atención médica prenatal. El equipo de facultativos del Centro Médico de la Universidad de Mississippi ha estado tratando al bebé (que ahora tiene dos años y medio) desde su nacimiento, y parece estar desarrollándose bien. Sin embargo, Persaud ha rechazado divulgar el sexo del bebé (más adelante, se supo que era una niña), la edad de la madre, el motivo por el que ésta no recibió antirretrovirales durante su embarazo y, tal vez lo más importante, por qué el bebé dejó de tomar tratamiento tras 18 meses.

Lo que sabemos es que cuando el bebé tenía 30 horas de vida, empezó a recibir una combinación líquida de tres antirretrovirales (zidovudina, lamivudina y nevirapina), a una concentración terapéutica, que es superior a la de las dosis preventivas, según Persaud. Las muestras de sangre obtenidas el mismo día confirmaron la infección por VIH. Las pruebas de ARN revelaron una carga viral de 19.812 copias/mL de sangre. Los análisis posteriores, realizados cuando el bebé tenía 7, 12 y 20 días de vida, evidenciaron unos descensos constantes del nivel de virus en sangre antes de que se volviera indetectable al día 29.

El bebé recibió el alta médica a la semana de edad y pasó a recibir una combinación antirretroviral consistente en zidovudina y lamivudina, junto con lopinavir/ritonavir, y siguió tomando este régimen líquido durante 18 meses. En ese momento, por motivos que no están claros, fue interrumpido el tratamiento y, al parecer, no hubo seguimiento médico de la niña. Cuando Gay, la pediatra de Mississippi, finalmente vio a la niña unos seis meses más tarde, descubrió que no presentaba unos niveles detectables de VIH en sangre, a pesar de que había estado todo ese tiempo sin recibir terapia antirretroviral. Esto sorprendió a Gay ya que estudios anteriores habían mostrado que el virus resurge con rapidez tras la interrupción del tratamiento.

Hannah Gay consultó tanto con Deborah Persaud, investigadora en el Centro Infantil del John Hopkins, como con  Katherine Luzuriaga, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, las cuales recomendaron realizar pruebas ultrasensibles de ARN y ADN capaces de detectar niveles extremadamente bajos de virus en sangre. Estas pruebas, efectuadas a los 26 meses de edad, detectaron una única copia de ARN del VIH en plasma y unos niveles de ADN viral muy pequeños. Con todo, la carga viral en plasma, el ADN del VIH y los anticuerpos específicos contra el VIH se mantuvieron en niveles indetectables en las pruebas estándar, lo que llevó a Persaud y otros colegas a concluir que el bebé había experimentado una cura funcional. Esto se diferencia de la cura esterilizante (erradicación completa de todas las trazas virales en el organismo) inicialmente documentada en Timothy Brown, un hombre con VIH conocido como el “paciente de Berlín”, que recibió un trasplante con células madre procedentes de un donante que presentaba una resistencia natural al VIH. No obstante, tras haberse descubierto el pasado año algunos fragmentos de ADN y ARN virales en muestras de sangre y tejidos de Brown, en la actualidad se pone en duda si dicho caso se trata realmente de un ejemplo de cura esterilizante. Los científicos no están seguros si las trazas genéticas descubiertas se deben a falsas lecturas de laboratorio o si en realidad constituyen una prueba de la existencia transitoria de virus en el organismo del hombre.

También se habló de otros casos de infecciones pasajeras por VIH en niños, pero Persaud afirmó que los detalles de esos casos eran poco claros. De hecho, en un estudio publicado hace 15 años en la revista Science, firmado por investigadores de la Universidad de Rochester, se analizaron 42 casos de viremia temporal por VIH y se descubrió que la mayoría de los resultados habían sido malinterpretados.

Deborah Persaud indico que el caso de Mississippi sugiere que la administración de antirretrovirales a los pocos días de la exposición al virus podría inducir una remisión a largo plazo de la infección sin necesidad de tomar fármacos de forma diaria. Sin embargo, añadió que no está claro si este es el único factor que explicaría los resultados del caso de Mississippi.

El siguiente paso será intentar replicar el resultado en otros recién nacidos en situación de alto riesgo. Persaud, presidenta científica del Comité para la Cura del VIH de la Red Internacional Clínica Materna, Pediátrica y Adolescente del Sida, afirmó que ya hay ensayos clínicos previstos. “Se trata de un caso aislado”, declaró Persaud, “pero no cabe duda de que si se consigue replicar, creemos realmente que cambiará el manejo clínico de los niños” nacidos de madres con VIH.

Trabajando con monos

En cualquier caso, la de Persaud no fue la única charla destacada relativa al aclaramiento de la infección viral. En una de las últimas presentaciones en la conferencia, Louis Picker detalló cómo una vacuna experimental basada en un vector viral que transportaba antígenos contra el virus de la inmunodeficiencia símica (VIS), el equivalente en monos del VIH, pareció haber aclarado virus residuales en macacos rhesus que habían sido expuestos a una forma patógena del VIS. Picker, como profesor de patología en la Universidad de Salud y Ciencias, ha trabajado durante casi una década en una candidata a vacuna contra el VIH basada en un citomegalovirus de rhesus (rhCMV) como vector viral replicante. Es posible que su investigación tenga amplias implicaciones para el desarrollo de vacunas experimentales contra el VIH, tanto preventivas como terapéuticas, aunque los vectores virales de citomegalovirus aún no se han probado en ensayos para tratar VIH en humanos.

Los vectores replicantes persistentes resultan atractivos para los expertos en vacunas porque son capaces de expresar de forma continua los antígenos diana tras su administración. Además, también es probable que su persistencia consiga inducir unas respuestas inmunitarias más amplias, duraderas y potentes. Por otro lado, los vectores CMV (que inducen distintas poblaciones de células-T CD4 y CD8 específicos del VIS) mantienen las respuestas de las células de memoria efectora en las mucosas. Estas células se retienen en los tejidos donde el VIH se afianza en el transcurso de las primeras etapas de la infección y pueden acabar con las células infectadas por el virus antes de que se produzca una infección de por vida. Picker y un equipo de colegas informaron en 2011 de que la vacuna rhCMV, al administrarse de forma aislada o en combinación con otra vacuna basada en un vector viral contra el VIS, consiguió suprimir de forma estricta el virus de la inmunodeficiencia símica en trece de los 24 macacos que habían sido expuestos por vía rectal con una cepa muy patógena, conocida como SIVmac239.

En la CROI, Picker ofreció pruebas de que la vacuna basada en rhCMV indujo una respuesta que no solo había suprimido el VIS en los animales protegidos, sino que aclaró la presencia de virus. Él y un equipo de colaboradores extrajeron 60 millones de células de cinco animales con VIS que habían controlado la infección por este virus durante al menos 17 meses y las inyectaron en animales sin este virus símico. Con anterioridad, se comprobó que cuando las células procedentes de animales con VIS que tomaban una TARGA completamente supresora o de monos capaces de controlar el virus sin fármacos se inyectaron en los animales sin VIS, se produjo con rapidez una infección detectable. Sin embargo, en el caso de los animales protegidos con la vacuna rhCMV, no se detectó ninguna infección tras la infusión de las células.

“La implicación es que no existe VIS residual en los animales con protección duradera por la vacuna basada en el vector rhCMV/VIS”, aseguró Picker. Y añadió: “La infección por VIS, que se había probado de forma previa tras la exposición, se había ido, estaba aclarada, no había nada”.

Entonces, ¿el vector CMV erradicó el virus? “Mi pareja me sugirió que no utilizara esa palabra”, afirmó. “Pero, ciertamente, la implicación es que estos animales están libres del virus en este momento”. De todos modos, el CMV no es un virus inocuo por completo.

Aunque está extendido (el 90% de las personas en el África subsahariana se han infectado por él) y, en general, resulta inofensivo en personas sanas, el virus entraña un riesgo para los fetos y las personas con el sistema inmunitario debilitado, entre las cuales estarían las que viven con VIH. En consecuencia, Louis Picker ha intentado desarrollar un vector CMV atenuado que no provoque enfermedad, pero que siga siendo eficaz. De cualquier modo, no informó de ningún nuevo resultado en este sentido en la CROI.

Algunas señales contradictorias para las mujeres

Los partidarios de la profilaxis preexposición (PPrE) recibieron recientemente un duro golpe cuando un estudio internacional en el que participaban 5.029 mujeres descubrió que un régimen prescrito de antirretrovirales no previno la adquisición del VIH. Un investigador de la Universidad de Washington, que presentó los hallazgos en la CROI, indicó que parecía deberse a que las mujeres en el ensayo no utilizaron de forma regular ni los regímenes profilácticos orales ni los de aplicación tópica (véase el blog de IAVI Report, The VOICE results, loud and clear: Adherence Matters, 4 de marzo de 2013).

Por otro lado, dos estudios arrojaron resultados contradictorios sobre si los anticonceptivos hormonales aumentaban el riesgo de que las mujeres adquieran y/o transmitieran el VIH por vía sexual. En un estudio que contó con 99 mujeres con VIH de Kenia que mantuvieron adherencia a un régimen triple durante una media de 34 semanas, las cargas virales en sangre y en las secreciones genitales fueron indetectables la mayor parte del tiempo. Summer Day, una investigadora de la Universidad de Washington, declaró que los niveles de carga viral no variaron entre las mujeres que tomaron el anticonceptivo hormonal inyectable Depo-Provera (acetato de medroxiprogesterona) y las que no. Estudios anteriores habían sugerido que este anticonceptivo podía aumentar el riesgo de transmisión del VIH.

Los datos procedentes del estudio actual sugieren que el uso constante de la terapia triple combinada parece contrarrestar cualquier aumento de la carga viral inducido por el anticonceptivo, que es popular en los países en vías de desarrollo. Day señaló que debería valorarse el empleo de antirretrovirales junto con los preservativos como estrategia para disminuir el riesgo de transmisión sexual del VIH por parte de mujeres infectadas que usen esta alternativa para el control de la natalidad.

Por su parte, un estudio británico fue menos alentador. Un análisis secundario del ensayo del Programa para el Desarrollo de Microbicidas (MDP301) reveló un aumento de la incidencia de VIH en las mujeres que utilizaban dos anticonceptivos hormonales inyectables distintos (Depo-Provera y enantrato de noretisterona [NET-EN]). El estudio MD301 se diseñó para probar el microbicida PRO 2000, que resultó ser ineficaz (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de febrero de 2009: 'Examen de la CROI').

El subanálisis incluyó datos de 8.663 mujeres de menos de 50 años procedentes de cuatro países africanos que fueron sometidas a pruebas diagnósticas cada tres meses. Se identificaron 417 infecciones por VIH tras un año de seguimiento. Angela Crook, del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, afirmó que los resultados iniciales revelaron un aumento de la incidencia de VIH entre las mujeres que usaron los dos anticonceptivos inyectables, pero ningún incremento entre las usuarias de anticonceptivos orales. En cualquier caso, al tener en cuenta diversos factores, como la edad, el uso de preservativo, la frecuencia del sexo, el lugar de inscripción en el estudio y la presencia de clamidia y del virus del herpes simple tipo 2 (dos enfermedades de transmisión sexual), no se detectó ninguna diferencia en el riesgo de infección por VIH entre las usuarias de NET-EN y de los anticonceptivos orales. No obstante, sí seguía presente un mayor riesgo de infección por VIH relacionado con Depo-Provera, aunque menor del sugerido por el análisis original.

En conclusión: Es necesario hacer más investigación.

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