Los investigadores están reuniendo pistas sobre la protección ofrecida por la vacuna contra la viruela, ‘el estándar de oro’ de las vacunas.
Una de las incógnitas a la que se enfrentan actualmente los investigadores es la identificación de los tipos de respuestas inmunitarias que tendría que inducir una vacuna contra el VIH para proteger frente al virus. Sin embargo, no están solos en este tipo de búsqueda. En el caso de muchas vacunas, se ignora qué respuestas inmunitarias son realmente las responsables de la protección frente al patógeno [lo que se conoce como correlaciones inmunitarias de protección], incluso después de que la vacuna haya sido empleada durante décadas (véanse ‘Cuestiones Básicas’ de los VAX de noviembre y diciembre de 2006 sobre ‘Entender las Correlaciones Inmunológicas de Protección’, Parte I y II).
Una vez se encuentra una vacuna que funciona, no hay mucho interés en averiguar por qué. No obstante, comprender cómo una vacuna eficaz ofrece protección resulta beneficioso. “Deberíamos saber realmente cómo funcionan las cosas que funcionan”, afirma Shane Crotty, una profesora asociada que trabaja en la búsqueda de vacunas en el Instituto La Jolla de Alergias e Inmunología (EE UU).
Consideremos la viruela, una enfermedad desfiguradora, y a menudo mortal, provocada por el virus variola. Una vacuna, denominada Dryvax, que protege frente a este virus, condujo a la erradicación de la enfermedad a finales de la década de 1970. Crotty se refiere a la vacuna contra la viruela como el ‘estándar de oro’, ya que es la única que ha conseguido erradicar una enfermedad. Aun así, por diversos motivos, las correlaciones inmunitarias de protección de esta vacuna siguen siendo una incógnita. Cuando se erradicó la viruela, muchos de los métodos modernos empleados para medir las respuestas inmunitarias todavía no estaban disponibles (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2009 sobre ‘Entender cómo se miden las respuestas inmunitarias frente a las candidatas a vacunas contra el sida’). En aquella época, no se podían medir las respuestas de células-T, afirma Mark Slifka, profesor asociado de la Universidad Salud y Ciencia de Oregón (EEUU). La mayor parte de los datos sobre el funcionamiento de la vacuna contra la viruela proceden de estudios observacionales y, dado que ya no se producen infecciones naturales de viruela, sería imposible realizar actualmente un ensayo clínico de distribución aleatoria de una vacuna contra dicha enfermedad para estudiar las correlaciones inmunitarias de protección.
Sin embargo, hoy en día existe un renovado interés en la comprensión del modo de actuar de esta vacuna. Esto se debe, en parte, a la necesidad de desarrollar una nueva vacuna con menos efectos secundarios que podría utilizarse de reserva frente a un posible ataque bioterrorista, según Crotty. Dryvax puede provocar efectos secundarios graves en personas cuyo sistema inmunitario esté deprimido, lo que incluye a las que tienen sida, según el doctor Huw Davis, un científico de proyecto de la Universidad de California en Irvine (EE UU). Otra vacuna contra la viruela recientemente aprobada, denominada ACAM2000, es una versión más segura de Dryvax, pero también provoca efectos secundarios en personas inmunodeprimidas, declara Davies. En consecuencia, se está trabajando para desarrollar otra vacuna, lo que ha conducido a intentar averiguar cómo Dryvax proporciona una protección tan potente y duradera.
Aunque puede ser imposible identificar las correlaciones inmunitarias de protección exactas de la vacuna contra la viruela, se están empezando a reunir pistas sobre el modo en que protege, estudiando a las personas vacunadas y a las que han sobrevivido a la infección, así como mediante el uso de modelos animales. Hasta ahora, se ha descubierto que esta vacuna funciona, principalmente, induciendo la producción de anticuerpos neutralizantes. Estas moléculas con forma de Y pueden unirse al virus y desactivarlo o neutralizarlo antes de que tenga la oportunidad de infectar a sus células diana (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2007 sobre ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’). Las respuestas de anticuerpos se consideran un componente crítico en la protección ofrecida por la mayoría, sino todas, las vacunas que se usan en la actualidad. Se ha observado que las respuestas de anticuerpos inducidas por la primera vacuna contra la viruela son sorprendentemente variables y redundantes. Ahora, se está intentando identificar algunos marcadores en la respuesta de anticuerpos, con la esperanza de que sirvan para predecir si una vacuna alternativa más segura ofrecerá también protección.
Es poco probable que la información extraída de una vacuna que protege frente a la viruela pueda aplicarse directamente al desarrollo de una vacuna contra el sida, pero el estudio de la protección de por vida proporcionada por la primera ilustra el papel crítico que desempeñan los anticuerpos en la protección mediada por las vacunas.
Hace tiempo que se cree que la vacuna contra la viruela funciona gracias a los anticuerpos neutralizantes, pero no se comprobó de forma directa hasta hace unos [pocos] años”, afirma Crotty, refiriéndose a un estudio finalizado en 2005 y que ofreció pruebas en experimentos con animales de que los anticuerpos eran necesarios para la protección en la vacuna contra la viruela. “Ese experimento lo dejó claro”, señala la profesora.
En dicho estudio, se inoculó a unos monos la vacuna contra la viruela humana y, posteriormente, se inhibió su respuesta de anticuerpos o celular para determinar cuál de ellas era necesaria para conseguir protección frente a la versión en monos del virus variola. Se descubrió que la inhibición de la respuesta de anticuerpos eliminaba el efecto protector de la vacuna.
Según Mark Slifka, aunque las respuestas inmunitarias celulares (de células-T) desempeñan un papel en la protección frente a la viruela, una respuesta de anticuerpos puede ser casi completamente suficiente para proteger frente a la infección por el virus que provoca la enfermedad. Hoy en día, está estudiando las respuestas de anticuerpos y celulares en una cohorte de supervivientes a la viruela y de personas que recibieron la vacuna para comprobar sí ésta induce una respuesta inmunitaria similar a la de la infección natural.
Davies y Crotty han descubierto que las respuestas de anticuerpos inducidos por la vacuna varían de forma sorprendente entre las personas inmunizadas. Dichas respuestas también parecen ser redundantes, lo que sugiere que no existe un único mecanismo o un anticuerpo mágico necesario para proteger frente a la viruela. Parece que mientras los anticuerpos inducidos por la vacuna cubran la superficie del virus, son capaces de neutralizarlo y, por tanto, de proteger frente a la infección. “[Es como] lanzar una red al virus”, afirma Crotty.
También se están empleando modelos animales para identificar marcadores en la respuesta de anticuerpos que puedan ayudar a predecir la protección de las nuevas candidatas a vacuna contra la viruela. Dichos marcadores se utilizarán para evaluar las muestras procedentes de un ensayo clínico de fase I de una nueva vacuna que emplea el virus MVA (vacuna de Ankara modificada) como vector, para ver si es capaz de proteger igual de bien que Dryvax y, en consecuencia, supone una alternativa más segura. Los investigadores del campo de las vacunas contra el sida, asimismo, están estudiando candidatas a vacunas basadas en MVA.
Ahora que se ha descrito con bastante claridad la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna contra la viruela, afirma Crotty, la siguiente gran cuestión es cómo ofrece una protección tan duradera. “¿Por qué puedes administrar una inoculación de esta vacuna y consigues una fantástica respuesta protectora de anticuerpos que dura toda la vida?”, se pregunta.
Existen muchas diferencias entre el virus de la viruela y el VIH, incluyendo su tamaño. El VIH sólo tiene una proteína que cubre su superficie, a la que se unirían la mayoría de los anticuerpos, y está compuesto por nueve genes. En comparación, el virus de la viruela es muy grande, contiene unos 200 genes y docenas de proteínas en la superficie. Sin embargo, el primero es un patógeno más difícil de combatir debido a su capacidad casi sin igual de mutar para evadir las respuestas inmunitarias montadas contra él.
Dadas las diferencias, la comprensión sobre cómo funciona la vacuna de la viruela puede no ofrecer el mejor ejemplo para orientar el desarrollo de una vacuna contra el sida. Davies afirma: “Hemos estado aplicando las reglas de la vacunología convencional con el VIH desde que se descubrió en 1983, pero nos han fallado en gran medida”. Aunque es probable que los anticuerpos sean importantes para proteger frente a la viruela y el VIH, hay que desarrollar algo muy distinto a las vacunas convencionales para contrarrestar la rápida evolución del virus de la inmunodeficiencia humana, añade el investigador.
De todos modos, se han extraído algunas lecciones generales. Si hay algo que aprender de la vacuna contra la viruela “es que los anticuerpos neutralizantes son cruciales en la protección”, afirma Crotty. “Es otra información más que sugiere que, probablemente, sea necesario conseguir anticuerpos neutralizantes”, añade.
Las candidatas a vacuna contra el sida probadas en los ensayos clínicos hasta la fecha no han tenido mucho éxito en la inducción de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. Para desarrollar candidatas con más probabilidad de generar una respuesta de anticuerpos, los esfuerzos se están centrando, cada vez más, en la búsqueda de nuevos anticuerpos ampliamente neutralizantes en las personas con VIH y en el estudio del puñado que ya se han identificado. El gran reto es averiguar cómo diseñar immunógenos [fragmentos de VIH no infecciosos que se incluyen en las candidatas a vacunas] capaces de inducir estos anticuerpos (véase ‘Cuestiones básicas’ en este número).
Una vez se encuentra una vacuna que funciona, no hay mucho interés en averiguar por qué. No obstante, comprender cómo una vacuna eficaz ofrece protección resulta beneficioso. “Deberíamos saber realmente cómo funcionan las cosas que funcionan”, afirma Shane Crotty, una profesora asociada que trabaja en la búsqueda de vacunas en el Instituto La Jolla de Alergias e Inmunología (EE UU).
Consideremos la viruela, una enfermedad desfiguradora, y a menudo mortal, provocada por el virus variola. Una vacuna, denominada Dryvax, que protege frente a este virus, condujo a la erradicación de la enfermedad a finales de la década de 1970. Crotty se refiere a la vacuna contra la viruela como el ‘estándar de oro’, ya que es la única que ha conseguido erradicar una enfermedad. Aun así, por diversos motivos, las correlaciones inmunitarias de protección de esta vacuna siguen siendo una incógnita. Cuando se erradicó la viruela, muchos de los métodos modernos empleados para medir las respuestas inmunitarias todavía no estaban disponibles (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2009 sobre ‘Entender cómo se miden las respuestas inmunitarias frente a las candidatas a vacunas contra el sida’). En aquella época, no se podían medir las respuestas de células-T, afirma Mark Slifka, profesor asociado de la Universidad Salud y Ciencia de Oregón (EEUU). La mayor parte de los datos sobre el funcionamiento de la vacuna contra la viruela proceden de estudios observacionales y, dado que ya no se producen infecciones naturales de viruela, sería imposible realizar actualmente un ensayo clínico de distribución aleatoria de una vacuna contra dicha enfermedad para estudiar las correlaciones inmunitarias de protección.
Sin embargo, hoy en día existe un renovado interés en la comprensión del modo de actuar de esta vacuna. Esto se debe, en parte, a la necesidad de desarrollar una nueva vacuna con menos efectos secundarios que podría utilizarse de reserva frente a un posible ataque bioterrorista, según Crotty. Dryvax puede provocar efectos secundarios graves en personas cuyo sistema inmunitario esté deprimido, lo que incluye a las que tienen sida, según el doctor Huw Davis, un científico de proyecto de la Universidad de California en Irvine (EE UU). Otra vacuna contra la viruela recientemente aprobada, denominada ACAM2000, es una versión más segura de Dryvax, pero también provoca efectos secundarios en personas inmunodeprimidas, declara Davies. En consecuencia, se está trabajando para desarrollar otra vacuna, lo que ha conducido a intentar averiguar cómo Dryvax proporciona una protección tan potente y duradera.
Aunque puede ser imposible identificar las correlaciones inmunitarias de protección exactas de la vacuna contra la viruela, se están empezando a reunir pistas sobre el modo en que protege, estudiando a las personas vacunadas y a las que han sobrevivido a la infección, así como mediante el uso de modelos animales. Hasta ahora, se ha descubierto que esta vacuna funciona, principalmente, induciendo la producción de anticuerpos neutralizantes. Estas moléculas con forma de Y pueden unirse al virus y desactivarlo o neutralizarlo antes de que tenga la oportunidad de infectar a sus células diana (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2007 sobre ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’). Las respuestas de anticuerpos se consideran un componente crítico en la protección ofrecida por la mayoría, sino todas, las vacunas que se usan en la actualidad. Se ha observado que las respuestas de anticuerpos inducidas por la primera vacuna contra la viruela son sorprendentemente variables y redundantes. Ahora, se está intentando identificar algunos marcadores en la respuesta de anticuerpos, con la esperanza de que sirvan para predecir si una vacuna alternativa más segura ofrecerá también protección.
Es poco probable que la información extraída de una vacuna que protege frente a la viruela pueda aplicarse directamente al desarrollo de una vacuna contra el sida, pero el estudio de la protección de por vida proporcionada por la primera ilustra el papel crítico que desempeñan los anticuerpos en la protección mediada por las vacunas.
La búsqueda de las correlaciones
Hace tiempo que se cree que la vacuna contra la viruela funciona gracias a los anticuerpos neutralizantes, pero no se comprobó de forma directa hasta hace unos [pocos] años”, afirma Crotty, refiriéndose a un estudio finalizado en 2005 y que ofreció pruebas en experimentos con animales de que los anticuerpos eran necesarios para la protección en la vacuna contra la viruela. “Ese experimento lo dejó claro”, señala la profesora.
En dicho estudio, se inoculó a unos monos la vacuna contra la viruela humana y, posteriormente, se inhibió su respuesta de anticuerpos o celular para determinar cuál de ellas era necesaria para conseguir protección frente a la versión en monos del virus variola. Se descubrió que la inhibición de la respuesta de anticuerpos eliminaba el efecto protector de la vacuna.
Según Mark Slifka, aunque las respuestas inmunitarias celulares (de células-T) desempeñan un papel en la protección frente a la viruela, una respuesta de anticuerpos puede ser casi completamente suficiente para proteger frente a la infección por el virus que provoca la enfermedad. Hoy en día, está estudiando las respuestas de anticuerpos y celulares en una cohorte de supervivientes a la viruela y de personas que recibieron la vacuna para comprobar sí ésta induce una respuesta inmunitaria similar a la de la infección natural.
Davies y Crotty han descubierto que las respuestas de anticuerpos inducidos por la vacuna varían de forma sorprendente entre las personas inmunizadas. Dichas respuestas también parecen ser redundantes, lo que sugiere que no existe un único mecanismo o un anticuerpo mágico necesario para proteger frente a la viruela. Parece que mientras los anticuerpos inducidos por la vacuna cubran la superficie del virus, son capaces de neutralizarlo y, por tanto, de proteger frente a la infección. “[Es como] lanzar una red al virus”, afirma Crotty.
Predecir la protección
También se están empleando modelos animales para identificar marcadores en la respuesta de anticuerpos que puedan ayudar a predecir la protección de las nuevas candidatas a vacuna contra la viruela. Dichos marcadores se utilizarán para evaluar las muestras procedentes de un ensayo clínico de fase I de una nueva vacuna que emplea el virus MVA (vacuna de Ankara modificada) como vector, para ver si es capaz de proteger igual de bien que Dryvax y, en consecuencia, supone una alternativa más segura. Los investigadores del campo de las vacunas contra el sida, asimismo, están estudiando candidatas a vacunas basadas en MVA.
Ahora que se ha descrito con bastante claridad la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna contra la viruela, afirma Crotty, la siguiente gran cuestión es cómo ofrece una protección tan duradera. “¿Por qué puedes administrar una inoculación de esta vacuna y consigues una fantástica respuesta protectora de anticuerpos que dura toda la vida?”, se pregunta.
¿Lecciones para las vacunas contra el sida?
Existen muchas diferencias entre el virus de la viruela y el VIH, incluyendo su tamaño. El VIH sólo tiene una proteína que cubre su superficie, a la que se unirían la mayoría de los anticuerpos, y está compuesto por nueve genes. En comparación, el virus de la viruela es muy grande, contiene unos 200 genes y docenas de proteínas en la superficie. Sin embargo, el primero es un patógeno más difícil de combatir debido a su capacidad casi sin igual de mutar para evadir las respuestas inmunitarias montadas contra él.
Dadas las diferencias, la comprensión sobre cómo funciona la vacuna de la viruela puede no ofrecer el mejor ejemplo para orientar el desarrollo de una vacuna contra el sida. Davies afirma: “Hemos estado aplicando las reglas de la vacunología convencional con el VIH desde que se descubrió en 1983, pero nos han fallado en gran medida”. Aunque es probable que los anticuerpos sean importantes para proteger frente a la viruela y el VIH, hay que desarrollar algo muy distinto a las vacunas convencionales para contrarrestar la rápida evolución del virus de la inmunodeficiencia humana, añade el investigador.
De todos modos, se han extraído algunas lecciones generales. Si hay algo que aprender de la vacuna contra la viruela “es que los anticuerpos neutralizantes son cruciales en la protección”, afirma Crotty. “Es otra información más que sugiere que, probablemente, sea necesario conseguir anticuerpos neutralizantes”, añade.
Las candidatas a vacuna contra el sida probadas en los ensayos clínicos hasta la fecha no han tenido mucho éxito en la inducción de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. Para desarrollar candidatas con más probabilidad de generar una respuesta de anticuerpos, los esfuerzos se están centrando, cada vez más, en la búsqueda de nuevos anticuerpos ampliamente neutralizantes en las personas con VIH y en el estudio del puñado que ya se han identificado. El gran reto es averiguar cómo diseñar immunógenos [fragmentos de VIH no infecciosos que se incluyen en las candidatas a vacunas] capaces de inducir estos anticuerpos (véase ‘Cuestiones básicas’ en este número).
