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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 3, marzo 2008

Cuando llueve... diluvia

Una avalancha de resultados de ensayos clínicos sobre nuevas estrategias de prevención del VIH copa los titulares de las últimas conferencias

Pisando los talones del ensayo STEP, en el que se demostró que la candidata a vacuna del SIDA de Merck (considerada, en general, como la más prometedora de las sometidas a ensayos clínicos) no era eficaz, han culminado otros ensayos sobre novedosos métodos de prevención del VIH. Desgraciadamente, muchos de ellos también han terminado ofreciendo resultados decepcionantes.

En la XV Conferencia sobre Retro­virus e Infecciones Oportunistas (CROI) de este año, celebrada entre el 3 y el 6 de febrero en Boston (EE UU), se presentaron los datos finales de dos de estos ensayos (uno de los cuales probaba el efecto de la circuncisión masculina en adultos sobre la transmisión del VIH a mujeres, mientras que el otro examinaba si el tratamiento del virus del herpes simple tipo 2 [VHS-2], una infección de transmisión sexual [ITS] corriente que provoca verrugas genitales, podía reducir el riesgo de infección por VIH). Por otro lado, también se expusieron los resultados de otro estudio sobre circuncisión, en el que se examinaba el efecto protector que podría ofrecer la misma frente a la infección por VHS-2.

Poco tiempo después, justo antes de la conferencia Microbicidas 2008, celebrada entre el 24 y el 27 de febrero en Nueva Delhi (la India), se hicieron públicos los resultados finales del ensayo de eficacia, de Fase III, de un candidato a microbicida en forma de gel conocido como Carraguard®. Asimismo, durante la conferencia bienal, se pusieron al día los datos sobre otros ensayos y candidatos.

Los amplios beneficios de la circuncisión


En los hombres heterosexuales, el efecto protector frente al VIH de la circuncisión se ha visto sólidamente establecido por tres ensayos clínicos de reparto aleatorio con control, que demostraron que la extirpación quirúrgica del prepucio reduce el riesgo de infección por el virus aproximadamente en un 60% (véase ‘Noticias internacionales’ del VAX de enero de 2008). Otros estudios presentados en la CROI examinaron el efecto de la circuncisión sobre la adquisición del VHS-2, que se cree que aumenta el riesgo de infección por VIH, y sobre la transmisión de este virus de hombres seropositivos a sus parejas femeninas.

Aaron Tobian, de la Universidad Johns Hopkins (EE UU) presentó los resultados de un ensayo de reparto aleatorio realizado en Rakai (Uganda), que contó con más de 3.500 hombres no circuncidados que no tenían VIH ni VHS-2. Se asignó de forma aleatoria a la mitad de ellos para que se sometieran de forma inmediata a una circuncisión, mientras que a la otra mitad se les ofreció la circuncisión al final del ensayo. Tras dos años, se observó que el riesgo de infección por VHS-2 se había reducido en casi un 25% entre los hombres circuncidados. “Esto podría ser parte del motivo por el que la circuncisión reduce la infección por VIH”, declara Tobian. Varios estudios observacionales han respaldado la idea de que el VHS-2 desempeña un papel que facilita la transmisión del VIH (véase ‘Lo más destacado’ del VAX de noviembre de 2005, ‘¿Una pastilla para prevenir el VIH?’). La infección por VHS-2 provoca inflamaciones o, incluso peor, ulceraciones en los genitales, lo que se considera un factor que allana el camino para la infección por VIH.
Aunque todos los estudios sobre circuncisión masculina realizados hasta ahora se efectuaron en hombres sin VIH, Maria Wawer, de la Universidad Johns Hopkins, afirma que también es importante conocer los efectos de la circuncisión en los hombres con VIH. Después de todas las noticias sobre los efectos protectores de la circuncisión, Wawer declara que, en algunas comunidades, no estar circuncidado podría suponer que los hombres sufrieran una estigmatización por suponerlos infectados por VIH. Para evitarla, es posible que algunos hombres seropositivos se sometan a la circuncisión.
Esto condujo a Wawer y su equipo de colaboradores a realizar otro ensayo de reparto aleatorio en Rakai (Uganda) contando con parejas serodiscordantes (hombres seropositivos con parejas femeninas seronegativas), lo que les permitió estudiar la seguridad y los beneficios de la circuncisión en hombres con VIH, así como el modo en el que ésta afecta a las tasas de transmisión del virus a las parejas sexuales femeninas. En este ensayo se inscribió a 93 parejas en el grupo de intervención, en el que el varón fue sometido inmediatamente a una circuncisión, y a 68 en el grupo control. A los hombres de este segundo grupo se les ofreció realizarse una circuncisión después de completar el ensayo.

Después de dos años, se encontró que la circuncisión supuso un cierto beneficio para los hombres con VIH. Las tasas de úlceras genitales se redujeron en un 50%, aproximadamente, entre los hombres del grupo de intervención en comparación con los del grupo control. Sin embargo, la circuncisión no tuvo efecto sobre las tasas de transmisión del VIH a las parejas femeninas de los participantes circuncidados. Este resultado fue “inesperado y decepcionante”, según declara Wawer. “En los datos de estudios observacionales previos habíamos observado menores tasas de VIH en las mujeres casadas con hombres seropositivos circuncidados en comparación con los no circuncidados”, señala la experta.

Los investigadores sugieren que un motivo por el que las parejas femeninas no quedaron protegidas frente al VIH fue porque éstas volvieron a practicar sexo demasiado pronto tras la intervención. “Si los hombres retoman la práctica sexual poco después de la circuncisión, antes de que la herida esté completamente curada, podría producirse un aumento de la transmisión”, declara Wawer. Entre las 18 parejas que declararon que volverieron a practicar sexo antes de que la herida curase completamente, el 27% de las parejas femeninas se había infectado por VIH en los primeros seis meses del estudio, frente a sólo el 9,5% de las que se infectaron después de esperar para reanudar la actividad sexual. Wawer indica que es muy importante que las parejas no retomen la vida sexual al principio del periodo postoperatorio, a pesar de que no tengan el VIH. “En nuestro ensayo con hombres seronegativos, los efectos protectores de la circuncisión sólo se hicieron aparentes y relevantes después del periodo de seis meses de seguimiento”, añade, refiriéndose a un anterior ensayo sobre circuncisión masculina.
Sin embargo, aunque la circuncisión no ofrezca un beneficio protector directo a las mujeres, aún existen ventajas a escala poblacional, ya que, si hay menos hombres con VIH, las tasas generales de infección en mujeres también serán menores.

Detener el virus del herpes simple no frena el VIH


Connie Celum, de la Universidad de Washington en Seattle (EE UU), ofreció más noticias referentes al campo de la prevención del VIH al presentar en la CROI los resultados de un ensayo clínico de reparto aleatorio (HPTN 039), en el que se valoró si la administración de un fármaco antirretroviral empleado para tratar la infección por VHS-2 podría reducir el riesgo de infección por VIH.

El ensayo contó con 3.277 voluntarios infectados por VHS-2, pero no por VIH. Entre los mismos se encontraban hombres que practican sexo con hombres (HSH) de EE UU y Perú, y mujeres heterosexuales de Zimbabue, Zambia y Suráfrica. Todos los participantes asignados de forma aleatoria al grupo de intervención recibieron dos dosis diarias de un fármaco antiviral conocido como aciclovir, que suprime el VHS-2. Los voluntarios en el grupo control tomaron un placebo inactivo. Tras 18 meses, no se observaron diferencias entre los dos grupos respecto al número de nuevas infecciones por VIH, lo que supuso una sorpresa para los investigadores. “Muchas personas creyeron que esto sería pan comido”, declara Celum.

Aunque se trataba del primer ensayo de reparto aleatorio con control que se realizaba, varios estudios sugerían que la infección por el virus del herpes simple tipo 2 aumentaba la susceptibilidad al VIH entre dos y tres veces y, por tanto, la supresión del VHS-2 debería haber reducido la posibilidad de que los voluntarios se infectaran por el virus de la inmunodeficiencia humana. La incidencia de úlceras genitales se redujo en un 37% entre los voluntarios que recibieron aciclovir, pero incluso esto fue mucho menos de lo que se observó en estudios anteriores.

Por ahora, sigue sin estar claro por qué este ensayo arrojó unos resultados tan inesperados. “¿Por qué no tenemos ningún efecto en absoluto sobre el VIH?”, se pregunta Celum, quien cree que es poco probable que el VHS-2 no constituya un factor de riesgo del VIH, dada la gran cantidad de datos obtenidos que sugieren lo contrario; por este motivo, sugiere que la adhesión podría ser un factor que haya alterado los resultados. Los voluntarios en el estudio declararon unos niveles elevados de adhesión (toma de la medicación como se prescribe), pero Celum indicó que estos niveles podrían ser exagerados al estar basados en el comportamiento autodeclarado. La reducción inferior a la esperada de la presencia de úlceras genitales también varió geográficamente, lo que sugiere que, además, pueden existir motivos biológicos que expliquen el hecho de que no se haya observado ningún efecto sobre las tasas de infección por VIH, advierte Celum. Por ejemplo, podría haber diferencias en cómo se metabolizó el fármaco o en el grado de susceptibilidad del VHS-2 al fármaco, en función de las características básicas de la población en la que se probó.

Los resultados de los microbicidas no son satisfactorios


En febrero de 2008, la organización Population Council anunció los resultados de un ensayo de Fase III de Carraguard®, un gel microbicida que contenía carrageno, un compuesto obtenido a partir de algas y empleado como agente estabilizante y espesante en comida y cosméticos. Este ensayo, de reparto aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, fue realizado en tres sedes de Suráfrica y contó con 6.202 mujeres con edades comprendidas entre 16 y 72 años. Se trata del primer ensayo de eficacia, de Fase III, de un candidato a microbicida que llega a completarse. El año pasado, un ensayo de Fase III con otro candidato, conocido como sulfato de celulosa, fue interrumpido prematuramente por el Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en inglés) después de que se observara un mayor número de infecciones por VIH entre las mujeres a las que se administró el microbicida que entre las que recibieron un gel placebo (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de junio de 2007 sobre ‘Entender los Comités de Seguimiento de Datos y Seguridad’).

Los datos recogidos en el ensayo sobre Carraguard® revelaron que 134 personas que tomaron el microbicida candidato se infectaron por VIH, frente a 151 que recibieron un gel con un placebo inactivo. La diferencia no fue considerada estadísticamente significativa y se concluyó que Carraguard® no fue eficaz en la protección de las mujeres frente al VIH (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2008 sobre ‘Entender los datos bioestadísticos y el ensayo STEP’).

Determinar el uso


Al igual que en el estudio de supresión del VHS-2, un aspecto crítico del ensayo sobre Carraguard® fue la adhesión de las mujeres al producto probado. A las féminas se les aconsejó aplicar el microbicida antes de cada acto sexual y, aunque las tasas de adhesión declaradas por ellas mismas fueron del 96%, se estima que la adhesión real fue mucho menor. Para medir la adhesión al gel, se recabó información sobre la conducta directamente de las participantes y también se realizó una comprobación de los aplicadores. Todos los dispositivos empleados para aplicar el gel fueron tratados con un compuesto que, al ser sometido posteriormente a un colorante, cambiaría de color en caso de que el aplicador hubiera estado expuesto a la mucosa vaginal. Los resultados de estas pruebas pusieron de manifiesto que, en realidad, sólo el 44% de las mujeres usó el gel y se estimó que sólo el 10% lo había utilizado durante cada acto sexual.

La comprobación de los aplicadores es un método que se emplea para obtener una mejor estimación de la adhesión, pero incluso este enfoque presenta complicaciones. Barbara Friedland, de Population Council, señala que fue difícil determinar la eficacia de la prueba de los aplicadores: “Lo único que podemos afirmar es si el aplicador estuvo insertado en la vagina o no.” Y añade: “No sabemos en qué momento del acto sexual se insertó en la vagina.”
“Es posible que los bajos niveles de adhesión en el ensayo fueran responsables de la falta de eficacia del producto”, apunta Friedland. “También es posible que exista un motivo biológico, ya que funcionó en el laboratorio, pero no tuvo el mismo efecto en humanos”, advierte. Se realizaron pruebas del microbicida en cultivos de células humanas, pero no se efectuaron estudios preclínicos en primates no humanos con el equivalente al VIH en monos, conocido como virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), para valorar la eficacia del producto. Antes de iniciar el ensayo de Fase III, Population Council realizó dos estudios de seguridad, de Fase II, de Carraguard® en Suráfrica y Tailandia, contando para ello con 565 mujeres no infectadas.

Tanto en la CROI como en la conferencia Microbicidas 2008 se presentó más información sobre el anteriormente interrumpido ensayo del microbicida de sulfato de celulosa realizado por CONRAD (una organización estadounidense centrada en la salud reproductiva). Una vez interrumpido el ensayo por el DSMB, se intentó comprobar si el gel microbicida estaba aumentando de algún modo el riesgo de infección por VIH. Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York (EE UU) llevó a cabo estudios de laboratorio con el candidato a microbicida aplicado en tejidos vaginales. Se descubrió que el sulfato de celulosa afecta a las proteínas que ayudan a establecer sólidas uniones entre las células que conforman las capas del tejido vaginal, que constituye la primera línea de defensa frente al VIH. Esta alteración facilita que el VIH pueda atravesar la barrera mucosal (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de enero de 2008 sobre ‘Entender la transmisión del VIH’). Estos hallazgos proporcionan una posible explicación respecto a cómo el sulfato de celulosa podría haber aumentado la vulnerabilidad de las mujeres al VIH; el equipo de expertos argumenta que este tipo de estudio de laboratorio se debería efectuar con todos los futuros candidatos a microbicidas.
En conjunto, estos resultados suponen unas noticias que enfrían el ánimo en el campo de la pre­ven­­ción del VIH; con todo, al mismo tiempo, se ha registrado un gran progreso en la comprensión de cues­tiones científicas básicas que abren potenciales vías de exploración tanto para la prevención como el tratamiento del VIH.

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