Los expertos debaten sobre un nuevo diseño del ensayo de fase IIb PAVE 100
Es habitual, en el campo de la vacuna del sida, que la realización de los grandes ensayos suscite cierto grado de controversia. Antes del inicio del primer ensayo de eficacia de fase III de una vacuna candidata del sida, conocido como AIDSVAX, se produjo un gran debate público respecto a si el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (NIAID, en sus siglas en inglés) debería financiarlo. Y antes de que comenzara en Tailandia el ensayo de fase III (RV 144), actualmente en curso (en el que se prueba una vacuna basada en el virus canarypox y desarrollada por Sanofi Pasteur junto con AIDSVAX), se sometió a examen público la posibilidad de si el mismo debería llevarse a cabo o no.
El último debate se centra en la idoneidad de realizar un ensayo de prueba de concepto de fase IIb (conocido como PAVE 100), cuyo inicio estaba previsto para el pasado año, pero que se retrasó cuando la vacuna candidata de Merck (MRKAd5) no consiguió mostrar eficacia en el ensayo STEP, ni en la prevención de la infección por VIH ni en la reducción de la cantidad de virus circulante en la sangre de las personas que se infectaron por exposición natural a pesar de la vacunación.
Los expertos en el campo de las vacunas del sida se reunieron el 30 de mayo como parte de las actividades del Subcomité de Investigación en Vacunas del Sida (AVRS, en sus siglas en inglés) para debatir el futuro del ensayo PAVE. Tras un día de conversación sobre los méritos del ensayo y el diseño propuesto, la mayoría de los miembros del comité respaldó la opción de que el mismo se lleve a cabo, aunque con un tamaño inferior al inicialmente previsto. “Parece que la inmensa mayoría apostó por seguir adelante”, declaró Tony Fauci, director de NIAID, tras el encuentro, que tuvo lugar en Bethesda (Maryland, EE UU). Después de considerar las recomendaciones del comité, Fauci tomará la decisión final.
En el ensayo PAVE 100 se probaría un régimen de vacunación desarrollado por el Centro de Investigación en Vacunas (VRC, en sus siglas en inglés) de NIAID. Este régimen guarda ciertas similitudes con el de la candidata MRKAd5: ambos emplean un virus del resfriado, conocido como adenovirus de serotipo 5 (Ad5), a modo de vehículo para introducir en el organismo genes del VIH y estimular una respuesta inmunitaria. El régimen de vacunación evaluado en el ensayo STEP implicaba un curso de tres vacunaciones con la misma candidata Ad5. Por el contrario, el régimen de vacunación inducción-refuerzo desarrollado en el VRC supone tres vacunaciones con una vacuna de ADN que codifica fragmentos del VIH, seguido de una inoculación del componente Ad5.
Los planes para el ensayo PAVE 100 sufrieron un pequeño revés cuando, tras la finalización del ensayo STEP, se observó una tendencia hacia una mayor susceptibilidad a la infección por VIH entre algunos subgrupos de voluntarios que recibieron la candidata a vacuna. Se trató de hombres no circuncidados que practicaban sexo con hombres (HSH) y que presentaban una inmunidad preexistente al vector empleado, el Ad5, debido a una exposición natural a ese virus del resfriado.
Por consiguiente, el ensayo PAVE 100, probablemente, sólo admitirá como voluntarios a HSH circuncidados y sin inmunidad preexistente al Ad5, según Scott Hammer, de la Universidad de Columbia (EE UU), que preside el equipo encargado del protocolo del ensayo. Debido a estas restricciones, el tamaño del ensayo es posible que sea mucho menor de lo previsto inicialmente. Los planes originales para el PAVE 100 preveían una participación de 8.500 hombres y mujeres sin VIH de las dos Américas y el África meridional y oriental. Sin embargo, en el encuentro del AVRS, Hammer sugirió la realización de un ensayo mucho más reducido, denominado PAVE 100A, que contaría sólo con 2.400 HSH circuncidados de EE UU y sin inmunidad preexistente al Ad5. Asimismo, afirmó que la otra parte del ensayo, prevista en África y conocida ahora como PAVE 100B, está “pospuesta por el momento”. “Es poco probable que tenga lugar ninguna actividad significativa por un periodo de tiempo considerable”, declaró por su parte Tony Fauci.
El ensayo PAVE 100A estaría limitado a EE UU, porque allí es más fácil contar con voluntarios circuncidados sin inmunidad preexistente al Ad5. La prevalencia de este serotipo del virus del resfriado es, por lo general, mayor en los países en vías de desarrollo. En Suráfrica, apenas un 20% de los individuos son seronegativos al Ad5, según John Hural, director asociado de operaciones de laboratorio en la Red de Ensayos de Vacunas del VIH (HVTN, en sus siglas en inglés). No obstante, Hammer afirma que sería necesario examinar a unos 6.000 potenciales candidatos para poder inscribir a los 2.400 voluntarios previstos para el ensayo. Estos cálculos provienen del hecho de que, en el ensayo STEP, el 56% de los hombres examinados en EE UU no tenía anticuerpos del Ad5 y, de ellos, el 83% estaba circuncidado. “El examen y la inscripción constituirán un reto”, afirmó Hammer, “pero desde luego es posible superarlo”.
Scott Hammer también sugirió que el PAVE 100A no debería centrarse en ver si las candidatas a vacunas podrían prevenir completamente la infección por VIH, sino, más bien, en su capacidad para reducir la cantidad de virus circulante en las personas que se infecten por VIH durante el ensayo a pesar de la vacunación. En el ensayo STEP, el equipo de investigadores consideró ambos criterios de medición y ésa era la intención original en el ensayo PAVE. Sin embargo, Hammer señaló que los estudios con primates no humanos mostraron que las versiones del régimen de vacunación ADN/Ad5 del VRC con genes del virus de la inmunodeficiencia símica (VIS), el equivalente en monos del VIH, no ofrecen protección frente a la infección. “Esto es lo que nos indica la ciencia”, declaró el experto.
De todos modos, los estudios con monos revelaron la existencia de un impacto sobre la carga viral. Algunos investigadores están intrigados por los datos provenientes de un grupo muy reducido de voluntarios del ensayo STEP. Julie McElrath, directora de laboratorios en la HVTN y profesora de medicina en la Universidad de Washington, presentó datos preliminares del ensayo STEP en que se examinó a un pequeño grupo de voluntarios que se infectaron, pero que mostraban niveles reducidos de VIH en sangre. Aproximadamente una docena de dichos voluntarios, que eran seronegativos al Ad5, aquéllos con un mayor nivel de respuesta inmunitaria de células–T a la vacuna MRKAd5, presentaron cargas virales más pequeñas. No obstante, este análisis se realizó sobre un diminuto subgrupo del total de 3.000 voluntarios que participó en el ensayo STEP; la interpretación de esta observación está muy limitada, no sólo por el reducido número de personas, sino también porque este análisis no formaba parte del diseño original del ensayo. “Consideramos esto una especie de rayo de esperanza”, señaló Hural.
Jerald Sadoff, que preside la Fundación AERAS Global TB Vaccine, respalda la realización del PAVE 100A para confirmar esta posible correlación entre la carga viral y las respuestas de células-T. “Es el único hallazgo positivo en lo que respecta a la protección inducida por una vacuna en todo el campo de la investigación de vacunas del VIH”, declaró Sadoff, quien añadió que el análisis del ensayo STEP constituye sólo un hallazgo preliminar. “[Tenemos que] repetir el estudio para poder demostrar si es correcto.”
No obstante, otras personas cuestionaron si el régimen de vacunación del VRC difería lo suficiente del de MRKAd5 como para poder extraer alguna conclusión más allá de lo observado en el ensayo STEP. Para abordar esta cuestión, McElrath presentó una comparación preliminar de los datos sobre la respuesta inmunitaria humana reunidos en el ensayo STEP con los provenientes de un ensayo de fase II (HVTN 204) del régimen de vacunación del VRC. Aunque la combinación ADN/Ad5 del VRC mostró unas respuestas de células–T CD4 más sólidas, tanto las respuestas de las células–T CD8 como la amplitud de las respuestas parecieron ser similares en las candidatas ADN/Ad5 y MRKAd5, excepto por el hecho de que las respuestas predominantes en cada régimen se refirieron a distintas proteínas del VIH.
No todo el mundo está convencido de que estas diferencias basten para justificar la realización del PAVE 100A. “Hay muchos aspectos subjetivos en el modo en el que se interpretan los datos del laboratorio”, declaró John Hural.
“Me impresionaron las diferencias en las respuestas inmunitarias”, afirmó la componente del comité Deborah Birx, de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés). “Apoyo firmemente que se proceda con el PAVE 100A". Sin embargo, otras personas discrepan: “Los datos parecen tener más similitudes que diferencias”, declaró Jeffrey Lifson, director de la división de patógenos retrovirales en el Instituto Nacional del Cáncer, quien sugirió la posibilidad de que el PAVE 100A no nos ofrezca nada nuevo respecto al ensayo STEP. Sadoff, por su parte, argumentó que la semejanza entre las dos vacunas constituía un aspecto realmente positivo, ya que permitirá confirmar la observación preliminar del ensayo STEP de que las respuestas inmunitarias inducidas por este tipo de candidata a vacuna basada en Ad5 podrían tener un impacto sobre la carga viral. Afirmó que, en el ámbito del desarrollo de vacunas, no es infrecuente realizar un ensayo para confirmar los resultados preliminares de otro. “Es algo normal en el desarrollo de vacunas”, remarcó.
El recientemente propuesto ensayo PAVE 100A tendría como principal objetivo confirmar los resultados observados o proporcionar una mayor comprensión para el desarrollo de futuras vacunas candidatas del sida. Como resultado del diseño restringido del ensayo, no será posible generalizar los resultados del PAVE 100A a la población general, declaró Hammer. El propósito del ensayo no sería identificar una vacuna candidata, sino más bien comprobar la hipótesis de si este tipo de vacunas es seguro y puede reducir la carga viral de las personas que se infectan por VIH. “Tenemos que ser muy francos sobre este aspecto cuando contactemos con los posibles participantes”, indicó Hammer.
Esto puede que no sea fácil, declaró Mitchell Warren, director ejecutivo de la Coalición de Activismo en Vacunas del VIH (AVAC, en sus siglas en inglés). “[Éste] será el ensayo de vacuna del sida más complicado que jamás tendremos que explicar”, afirmó ante el comité. Otros participantes manifestaron su preocupación respecto a lo que sucedería si la vacuna del PAVE 100A tampoco logra demostrar ningún efecto, como sucedió en el ensayo STEP. “¿Qué pasa si fracasa otro ensayo? ¿Se corre el riesgo de perder la confianza y el apoyo de esta comunidad para futuros ensayos?”, preguntó Enid Moore, directora asociada para educación comunitaria en la HVTN, que ofrecería sedes clínicas para la realización del ensayo PAVE 100A. Sin embargo, hasta un resultado negativo supondría un avance para este campo de la investigación, declaró Barton Haynes, de la Universidad Duke y director del Centro de Inmunología para Vacunas del VIH/sida (CHAVI, en sus siglas en inglés). “Si no demuestra tener algún control sobre la carga viral, se descartará un gran número de los ensayos previstos”, declaró Haynes, ya que varias candidatas se basan en enfoques similares.
Stacey Little, encargado principal del programa de la Academia de Desarrollo Educativo, que trabaja para educar a la comunidad respecto a la investigación en vacunas del sida, señaló otra preocupación de la comunidad: la exclusión de las mujeres del ensayo PAVE 100A. No obstante, Tony Fauci manifestó que, con el tiempo, un ensayo semejante hará progresar a todo el campo y beneficiaría a todo el mundo.
En la conclusión del encuentro, que duró un día, algunas personas argumentaron que nada es más valioso que los datos humanos. “El hombre es la medida de todas las cosas”, afirmó Stanley Plotki, un asesor de Sanofi Pasteur. “Tenemos que realizar este ensayo clínico.”
El último debate se centra en la idoneidad de realizar un ensayo de prueba de concepto de fase IIb (conocido como PAVE 100), cuyo inicio estaba previsto para el pasado año, pero que se retrasó cuando la vacuna candidata de Merck (MRKAd5) no consiguió mostrar eficacia en el ensayo STEP, ni en la prevención de la infección por VIH ni en la reducción de la cantidad de virus circulante en la sangre de las personas que se infectaron por exposición natural a pesar de la vacunación.
Los expertos en el campo de las vacunas del sida se reunieron el 30 de mayo como parte de las actividades del Subcomité de Investigación en Vacunas del Sida (AVRS, en sus siglas en inglés) para debatir el futuro del ensayo PAVE. Tras un día de conversación sobre los méritos del ensayo y el diseño propuesto, la mayoría de los miembros del comité respaldó la opción de que el mismo se lleve a cabo, aunque con un tamaño inferior al inicialmente previsto. “Parece que la inmensa mayoría apostó por seguir adelante”, declaró Tony Fauci, director de NIAID, tras el encuentro, que tuvo lugar en Bethesda (Maryland, EE UU). Después de considerar las recomendaciones del comité, Fauci tomará la decisión final.
En el ensayo PAVE 100 se probaría un régimen de vacunación desarrollado por el Centro de Investigación en Vacunas (VRC, en sus siglas en inglés) de NIAID. Este régimen guarda ciertas similitudes con el de la candidata MRKAd5: ambos emplean un virus del resfriado, conocido como adenovirus de serotipo 5 (Ad5), a modo de vehículo para introducir en el organismo genes del VIH y estimular una respuesta inmunitaria. El régimen de vacunación evaluado en el ensayo STEP implicaba un curso de tres vacunaciones con la misma candidata Ad5. Por el contrario, el régimen de vacunación inducción-refuerzo desarrollado en el VRC supone tres vacunaciones con una vacuna de ADN que codifica fragmentos del VIH, seguido de una inoculación del componente Ad5.
Los planes para el ensayo PAVE 100 sufrieron un pequeño revés cuando, tras la finalización del ensayo STEP, se observó una tendencia hacia una mayor susceptibilidad a la infección por VIH entre algunos subgrupos de voluntarios que recibieron la candidata a vacuna. Se trató de hombres no circuncidados que practicaban sexo con hombres (HSH) y que presentaban una inmunidad preexistente al vector empleado, el Ad5, debido a una exposición natural a ese virus del resfriado.
Por consiguiente, el ensayo PAVE 100, probablemente, sólo admitirá como voluntarios a HSH circuncidados y sin inmunidad preexistente al Ad5, según Scott Hammer, de la Universidad de Columbia (EE UU), que preside el equipo encargado del protocolo del ensayo. Debido a estas restricciones, el tamaño del ensayo es posible que sea mucho menor de lo previsto inicialmente. Los planes originales para el PAVE 100 preveían una participación de 8.500 hombres y mujeres sin VIH de las dos Américas y el África meridional y oriental. Sin embargo, en el encuentro del AVRS, Hammer sugirió la realización de un ensayo mucho más reducido, denominado PAVE 100A, que contaría sólo con 2.400 HSH circuncidados de EE UU y sin inmunidad preexistente al Ad5. Asimismo, afirmó que la otra parte del ensayo, prevista en África y conocida ahora como PAVE 100B, está “pospuesta por el momento”. “Es poco probable que tenga lugar ninguna actividad significativa por un periodo de tiempo considerable”, declaró por su parte Tony Fauci.
El ensayo PAVE 100A estaría limitado a EE UU, porque allí es más fácil contar con voluntarios circuncidados sin inmunidad preexistente al Ad5. La prevalencia de este serotipo del virus del resfriado es, por lo general, mayor en los países en vías de desarrollo. En Suráfrica, apenas un 20% de los individuos son seronegativos al Ad5, según John Hural, director asociado de operaciones de laboratorio en la Red de Ensayos de Vacunas del VIH (HVTN, en sus siglas en inglés). No obstante, Hammer afirma que sería necesario examinar a unos 6.000 potenciales candidatos para poder inscribir a los 2.400 voluntarios previstos para el ensayo. Estos cálculos provienen del hecho de que, en el ensayo STEP, el 56% de los hombres examinados en EE UU no tenía anticuerpos del Ad5 y, de ellos, el 83% estaba circuncidado. “El examen y la inscripción constituirán un reto”, afirmó Hammer, “pero desde luego es posible superarlo”.
Un nuevo criterio de medición
Scott Hammer también sugirió que el PAVE 100A no debería centrarse en ver si las candidatas a vacunas podrían prevenir completamente la infección por VIH, sino, más bien, en su capacidad para reducir la cantidad de virus circulante en las personas que se infecten por VIH durante el ensayo a pesar de la vacunación. En el ensayo STEP, el equipo de investigadores consideró ambos criterios de medición y ésa era la intención original en el ensayo PAVE. Sin embargo, Hammer señaló que los estudios con primates no humanos mostraron que las versiones del régimen de vacunación ADN/Ad5 del VRC con genes del virus de la inmunodeficiencia símica (VIS), el equivalente en monos del VIH, no ofrecen protección frente a la infección. “Esto es lo que nos indica la ciencia”, declaró el experto.
De todos modos, los estudios con monos revelaron la existencia de un impacto sobre la carga viral. Algunos investigadores están intrigados por los datos provenientes de un grupo muy reducido de voluntarios del ensayo STEP. Julie McElrath, directora de laboratorios en la HVTN y profesora de medicina en la Universidad de Washington, presentó datos preliminares del ensayo STEP en que se examinó a un pequeño grupo de voluntarios que se infectaron, pero que mostraban niveles reducidos de VIH en sangre. Aproximadamente una docena de dichos voluntarios, que eran seronegativos al Ad5, aquéllos con un mayor nivel de respuesta inmunitaria de células–T a la vacuna MRKAd5, presentaron cargas virales más pequeñas. No obstante, este análisis se realizó sobre un diminuto subgrupo del total de 3.000 voluntarios que participó en el ensayo STEP; la interpretación de esta observación está muy limitada, no sólo por el reducido número de personas, sino también porque este análisis no formaba parte del diseño original del ensayo. “Consideramos esto una especie de rayo de esperanza”, señaló Hural.
Jerald Sadoff, que preside la Fundación AERAS Global TB Vaccine, respalda la realización del PAVE 100A para confirmar esta posible correlación entre la carga viral y las respuestas de células-T. “Es el único hallazgo positivo en lo que respecta a la protección inducida por una vacuna en todo el campo de la investigación de vacunas del VIH”, declaró Sadoff, quien añadió que el análisis del ensayo STEP constituye sólo un hallazgo preliminar. “[Tenemos que] repetir el estudio para poder demostrar si es correcto.”
No obstante, otras personas cuestionaron si el régimen de vacunación del VRC difería lo suficiente del de MRKAd5 como para poder extraer alguna conclusión más allá de lo observado en el ensayo STEP. Para abordar esta cuestión, McElrath presentó una comparación preliminar de los datos sobre la respuesta inmunitaria humana reunidos en el ensayo STEP con los provenientes de un ensayo de fase II (HVTN 204) del régimen de vacunación del VRC. Aunque la combinación ADN/Ad5 del VRC mostró unas respuestas de células–T CD4 más sólidas, tanto las respuestas de las células–T CD8 como la amplitud de las respuestas parecieron ser similares en las candidatas ADN/Ad5 y MRKAd5, excepto por el hecho de que las respuestas predominantes en cada régimen se refirieron a distintas proteínas del VIH.
No todo el mundo está convencido de que estas diferencias basten para justificar la realización del PAVE 100A. “Hay muchos aspectos subjetivos en el modo en el que se interpretan los datos del laboratorio”, declaró John Hural.
“Me impresionaron las diferencias en las respuestas inmunitarias”, afirmó la componente del comité Deborah Birx, de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC, en sus siglas en inglés). “Apoyo firmemente que se proceda con el PAVE 100A". Sin embargo, otras personas discrepan: “Los datos parecen tener más similitudes que diferencias”, declaró Jeffrey Lifson, director de la división de patógenos retrovirales en el Instituto Nacional del Cáncer, quien sugirió la posibilidad de que el PAVE 100A no nos ofrezca nada nuevo respecto al ensayo STEP. Sadoff, por su parte, argumentó que la semejanza entre las dos vacunas constituía un aspecto realmente positivo, ya que permitirá confirmar la observación preliminar del ensayo STEP de que las respuestas inmunitarias inducidas por este tipo de candidata a vacuna basada en Ad5 podrían tener un impacto sobre la carga viral. Afirmó que, en el ámbito del desarrollo de vacunas, no es infrecuente realizar un ensayo para confirmar los resultados preliminares de otro. “Es algo normal en el desarrollo de vacunas”, remarcó.
Limitaciones
El recientemente propuesto ensayo PAVE 100A tendría como principal objetivo confirmar los resultados observados o proporcionar una mayor comprensión para el desarrollo de futuras vacunas candidatas del sida. Como resultado del diseño restringido del ensayo, no será posible generalizar los resultados del PAVE 100A a la población general, declaró Hammer. El propósito del ensayo no sería identificar una vacuna candidata, sino más bien comprobar la hipótesis de si este tipo de vacunas es seguro y puede reducir la carga viral de las personas que se infectan por VIH. “Tenemos que ser muy francos sobre este aspecto cuando contactemos con los posibles participantes”, indicó Hammer.
Esto puede que no sea fácil, declaró Mitchell Warren, director ejecutivo de la Coalición de Activismo en Vacunas del VIH (AVAC, en sus siglas en inglés). “[Éste] será el ensayo de vacuna del sida más complicado que jamás tendremos que explicar”, afirmó ante el comité. Otros participantes manifestaron su preocupación respecto a lo que sucedería si la vacuna del PAVE 100A tampoco logra demostrar ningún efecto, como sucedió en el ensayo STEP. “¿Qué pasa si fracasa otro ensayo? ¿Se corre el riesgo de perder la confianza y el apoyo de esta comunidad para futuros ensayos?”, preguntó Enid Moore, directora asociada para educación comunitaria en la HVTN, que ofrecería sedes clínicas para la realización del ensayo PAVE 100A. Sin embargo, hasta un resultado negativo supondría un avance para este campo de la investigación, declaró Barton Haynes, de la Universidad Duke y director del Centro de Inmunología para Vacunas del VIH/sida (CHAVI, en sus siglas en inglés). “Si no demuestra tener algún control sobre la carga viral, se descartará un gran número de los ensayos previstos”, declaró Haynes, ya que varias candidatas se basan en enfoques similares.
Stacey Little, encargado principal del programa de la Academia de Desarrollo Educativo, que trabaja para educar a la comunidad respecto a la investigación en vacunas del sida, señaló otra preocupación de la comunidad: la exclusión de las mujeres del ensayo PAVE 100A. No obstante, Tony Fauci manifestó que, con el tiempo, un ensayo semejante hará progresar a todo el campo y beneficiaría a todo el mundo.
En la conclusión del encuentro, que duró un día, algunas personas argumentaron que nada es más valioso que los datos humanos. “El hombre es la medida de todas las cosas”, afirmó Stanley Plotki, un asesor de Sanofi Pasteur. “Tenemos que realizar este ensayo clínico.”
