¿Cómo afecta la diversidad genética del VIH al diseño de la vacuna del SIDA?
Una preocupación fundamental de las personas que están investigando en una vacuna del SIDA es la tremenda diversidad genética del VIH. La mayoría de las infecciones mundiales del VIH están provocadas por un único grupo de virus, que se divide en nueve subtipos diferentes, designadas por letras desde la A a la K. Otro tema complejo es el de las recombinaciones virales que se producen cuando virus de distintos subtipos combinan segmentos de su genoma, formando un híbrido. Esto sucede en varias zonas del mundo donde circula más de un subtipo del VIH.
El advenimiento de los subtipos
La diversidad del VIH y el desarrollo de subtipos es consecuencia de la capacidad del VIH de producir miles de millones de partículas virales al día. La enzima implicada en la replicación viral, la transcriptasa inversa, no es precisa y en ocasiones incorpora errores en el genoma viral, lo que resulta en mutaciones genéticas. Cuanto más se replica el VIH, más probable es que se produzcan errores, aumentando el potencial de que se produzca la variación genética.
Cada gen del VIH desarrolla mutaciones en distintas proporciones. La secuencia genética del gen de la cubierta (env), por ejemplo, que codifica la proteína de la superficie del VIH que une el virus a las células humanas, puede variar hasta el 35% en muestras de virus de diferentes subtipos. Otros, como el gen gag, que codifica el núcleo interno del virus, se conserva más, variando menos del 10% de un subtipo al otro. En general, la estructura genética entre todos los subtipos se desvía en aproximadamente el 30%.
Los subtipos del VIH también varían en prevalencia en el mundo. Por ejemplo, el subtipo B del VIH se encuentra principalmente en Norteamérica y Europa, mientras que la epidemia en Suráfrica y la India se debe al subtipo C del VIH. Por tanto, los investigadores están intentando desarrollar una vacuna candidata del SIDA que ofrezca una protección lo más amplia posible.
Pero existen aún numerosas preguntas sin respuesta respecto a la importancia de la diversidad viral en el diseño de una vacuna del SIDA. Los científicos aún no saben si las respuestas inmunológicas inducidas por una vacuna preventiva del SIDA serían capaces de proteger únicamente frente a un subtipo en particular del VIH o frente a varios. La mayoría de los ensayos clínicos de vacunas candidatas del SIDA han tenido lugar en comunidades donde el antígeno de la vacuna provenía del mismo subtipo de VIH que estaba circulando en la zona, un concepto conocido como coincidencia genética o de subtipos. La clave para obtener una vacuna contra el SIDA eficaz es inducir el tipo de respuesta inmunológica que sería eficaz frente al virus circulante en la zona, pero no eso se predice bien únicamente por los subtipos. La clasificación en subtipos obedece a las diferentes secuencias de proteínas que caracterizan a los virus en circulación y no al modo en que el sistema inmunológico humano reconoce o reacciona al VIH, por lo que la importancia de este tema sigue siendo una incógnita. Los científicos también están intentando determinar el tipo y magnitud de la respuesta inmunológica necesaria para obtener protección, de modo que la realización de ensayos clínicos para determinar la capacidad inmunogénica de las vacunas candidatas en poblaciones relevantes sigue siendo un tema crítico.
Implicaciones para el diseño de la vacuna
Cuando se iniciaron los primeros ensayos de vacunas del SIDA, los esfuerzos de desarrollo de la vacuna se centraron principalmente es aislados de VIH de subtipo B, que se encuentra en Norteamérica, partes de Suramérica, Europa del Este y Australia, y actualmente es responsable de aproximadamente el 12% de las infecciones mundiales. Más tarde, se pasaron a ensayos clínicos candidatas con antígenos de subtipos A y D, ambos habituales en partes de África. Varias candidatas más fueron también desarrolladas basándose en el subtipo C, el subtipo que circula en el sur de África, la India y China y responsable de más del 50% de las infecciones mundiales.
A medida que más candidatas entran en fase de pruebas clínicas, han ido apareciendo diferentes aproximaciones en el desarrollo de vacunas para hacer frente a la diversidad del VIH. Una estrategia orientada a inducir respuestas inmunológicas celulares implica el uso de las regiones del VIH más protegidas o los fragmentos de proteínas más ampliamente reconocidos de diferentes partes del VIH para desarrollar una vacuna candidata contra el SIDA.
Una estrategia diferente de elaboración de vacuna orientada a inducir la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes frente a varios subtipos del VIH emplea una vacuna combinada con genes env de distintos subtipos. Una tercera aproximación que aún no se encuentra en fase de ensayos clínicos, compara las secuencias de los genomas del VIH de distintos subtipos para crear una secuencia generada por ordenador que sea la que mejor concuerde con el mayor número de cepas, con la esperanza de que cualquier respuesta inmunológica protectora que induzca la vacuna pueda conferir protección frente a la infección por diferentes subtipos del VIH.
Información en el campo
Actualmente, Merck y la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN en sus siglas en inglés) están completando los preparativos de las sedes en Suráfrica para un segundo ensayo de Fase IIb “de prueba de concepto” con la vacuna candidata Ad5 (adenovirus de serotipo 5) de la compañía basada en el subtipo B y conocida como MRKAd5. La candidata se está evaluando actualmente en otro ensayo de Fase IIb en Norteamérica, Suramérica, el Caribe y Australia. La adición de un ensayo surafricano supone la primera vez que esta candidata será evaluada en una población en donde el subtipo de VIH circulante, el C, no coincide con el de la vacuna.
En 2003, el Programa Africano para la Vacuna del SIDA se ha declarado firmemente a favor de los ensayos planeados para proporcionar respuestas claras respecto a la protección entre diferentes subtipos mientras existan indicios de que la vacuna candidata induce respuestas inmunológicas contra el virus circulante más habitual, independientemente de la clasificación en subtipos. Los datos preclínicos de MRKAd5 muestran reactividad entre los antígenos de la vacuna y el virus predominante encontrado en Suráfrica. Por tanto, el ensayo de Merck supone una oportunidad de probar esto en un ensayo de “prueba de concepto” que puede proporcionar respuestas preliminares respecto a la eficacia de la vacuna al tiempo que responde a cuestiones cruciales para el diseño de la vacuna.
