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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 1, enero 2012

Entender cómo se fabrican las vacunas experimentales contra el VIH basadas en vectores virales

¿Cuáles son algunos de los retos presentes en el desarrollo de vacunas basadas en vectores y cómo se están tratando de resolver?

Muchas de las candidatas a vacuna contra el VIH que se están probando en ensayos clínicos emplean vectores virales para transportar fragmentos del virus de la inmunodeficiencia humana al organismo, de modo que puedan generar una respuesta inmunitaria. Algunas de las vacunas experimentales basadas en vectores virales están siendo probadas en regímenes tipo inducción-refuerzo con enfoques alternativos (véase ‘Noticias Internacionales’ en este mismo ejemplar de VAX). En el desarrollo de vectores para vacunas anti-VIH se han utilizado varios virus diferentes, como los adenovirus (responsables del resfriado común), virus de la familia de la viruela, como el denominado Vaccinia Modificado de Ankara (MVA, en sus siglas en inglés) o canarypox, entre otros.

Los virus usados como vectores virales están atenuados para que no puedan causar ninguna enfermedad y también están modificados de modo que —además de su propio código genético— pueden transportar genes del VIH (denominados antígenos), pero no pueden provocar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Imafen: Destacado de textoA los genes del VIH que se introducen en el vector viral se les conoce como ‘inserto de la vacuna’. Una vez que la candidata se inyecta en el organismo, el material genético del virus penetra en las células y es capaz de generar proteínas que, idealmente, activarán el sistema inmunitario para que responda al VIH. Esto puede parecer bastante simple, pero las vacunas experimentales basadas en vectores virales presentan unos retos de diseño y fabricación especiales. Como el proceso de fabricación es tan complicado, es preciso un mayor esfuerzo para evitar retrasos en las pruebas clínicas de estas candidatas a vacuna basadas en vectores virales.

Falta de armonía

Para desarrollar las vacunas experimentales basadas en vectores virales, antes es necesario diseñar y generar el vector con el inserto del VIH en células que permitan el crecimiento del virus. El vector viral es amplificado varias veces para producir cientos de partículas virales que portan los genes del VIH, que posteriormente son sometidas a pruebas exhaustivas.

Uno de los retos principales en la realización de vacunas experimentales basadas en vectores virales tiene que ver con la química, o mejor dicho, con la ausencia de la misma entre el vector y el inserto. En ocasiones, simplemente son incompatibles. Por ejemplo, si la longitud del inserto es demasiado larga o su configuración no es adecuada para el vector viral, es posible que éste lo rechace. En otros casos, el virus que actúa como vector puede introducir mutaciones en los genes del VIH que quizá impidan que se pueda elaborar la proteína completa, una vez dentro del organismo. En última instancia, estos cambios pueden afectar a la generación de una buena respuesta inmunitaria tras la vacunación. A veces, el vector puede incluso cortar la inserción, volviéndola totalmente inútil.

En algunos casos, el vector puede tolerar la inserción durante un tiempo, mientras que en otros, la rechazará de manera directa. En cualquier caso, supone un revés para la producción de la candidata a vacuna. Por consiguiente, es importante analizar la estabilidad de estos vectores durante las primeras etapas del desarrollo de vacunas. Esto se consigue sometiendo dichos vectores a una serie de pruebas de estrés para evaluar si son suficientemente estables como para ser probados en un ensayo clínico. Estas pruebas examinan la capacidad de estos vectores para expresar las proteínas del VIH en células y pequeños animales. Incluso después de completar este proceso, es posible que el vector pueda rechazar las inserciones, por lo que no es raro que haya que repetir este ciclo varias veces antes de obtener un vector estable que exprese las proteínas del VIH y se pueda llevar a los ensayos clínicos.

Antígenos mosaico

La mayoría de los insertos utilizados en las actuales candidatas a vacuna basadas en vectores virales contienen secuencias de genes del VIH procedentes de un único virus presente en una determinada región del mundo, o una secuencia de consenso generada por diferentes cepas circulantes en esa zona del planeta. Como el VIH se replica con tanta rapidez, existe una enorme variación entre los virus circulantes en una población, e incluso dentro de una única persona. Para abordar este problema, también se están tratando de diseñar insertos del VIH conocidos como ‘antígenos mosaico’, diseñados para hacer frente a la abrumadora diversidad del virus de la inmunodeficiencia humana (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de marzo de 2009 sobre ‘Entender cómo se diseñan los insertos para las candidatas a vacunas’). Los antígenos mosaico se basan en secuencias genéticas optimizadas de muchas de las cepas de VIH circulantes en el mundo y su objetivo es inducir una respuesta inmunitaria frente a una amplia gama de variantes virales.

Para elaborar los antígenos mosaico, se deben unir diferentes secuencias genéticas procedentes de múltiples cepas. Estas secuencias de genes no existen en la naturaleza, sino que son generadas por ordenador. Esto complica aún más el diseño y desarrollo de nuevas vacunas experimentales basadas en vectores virales que porten estos antígenos mosaico. Antes de poder llevarlos a los ensayos clínicos, habrá que garantizar que los vectores virales que llevan antígenos mosaico pueden obtenerse y fabricarse a gran escala, al tiempo que mantienen su estabilidad. Los investigadores esperan comenzar pronto los estudios clínicos con estas vacunas experimentales que contienen dicho tipo de antígenos.

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