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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 1, enero 2010

Entender las funciones de los anticuerpos: Más allá de la neutralización

¿Qué otras funciones de los anticuerpos se están examinando para explicar los resultados del ensayo RV144?

Todos los virus, incluyendo el VIH, deben infectar células para sobrevivir. Una vez que un virus infecta una célula, la utiliza para producir más partículas virales, que posteriormente se liberan e infectan a su vez a otras células, provocando un círculo vicioso de infección y destrucción celular.

Se cree que la mayoría de las vacunas que existen hoy en día, si no todas, actúan entrenando al sistema inmunitario para que produzca unas proteínas con forma de ‘Y’ conocidas como anticuerpos. Tras la vacunación, algunas de las células que producen estos anticuerpos son almacenadas en el organismo.

Cuando una persona vacunada se expone en el futuro al mismo virus, estas células se activan y comienzan a producir rápidamente anticuerpos. Una de las tareas de estos anticuerpos es la de fijarse a los virus y bloquearlos para que no puedan infectar a las células. Este proceso se conoce como neutralización (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2007, ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’). Al neutralizar al virus invasor, los anticuerpos son capaces de impedir que se produzca una infección. Aunque probablemente las vacunas son capaces de inducir otro tipo de respuestas inmunes —además de los anticuerpos— que también pueden desempeñar un papel en la protección, en la mayoría de los casos se necesitan los anticuerpos para que la vacuna sea eficaz.

Se está trabajando en el desarrollo de vacunas contra el VIH que induzcan la generación de anticuerpos neutralizantes capaces de inactivar una gran proporción de las variantes del virus en circulación. Ninguna de las candidatas a vacuna contra el sida probadas hasta ahora ha tenido éxito en la inducción de respuestas de los denominados anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. No obstante, los recientes resultados de un ensayo de eficacia que contó con 16.000 personas en Tailandia (conocido como RV144), evidenció que dos candidatas a vacuna administradas de forma secuencial en lo que se denomina un régimen de inducción-refuerzo, redujo el riesgo de infección por VIH en un 30%, en comparación con un placebo inactivo. Se trata de la primera prueba de eficacia de una candidata a vacuna contra el sida (véase el artículo ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre de 2009, ‘La investigación en vacunas coge impulso’).

Aún no hay una explicación clara para esta protección observada, pero muchos investigadores especulan que probablemente se deba a los anticuerpos. No obstante, en ensayos anteriores, esta combinación de candidatas a vacunas no consiguió generar una respuesta ni potente ni amplia de anticuerpos neutralizantes, por lo que los investigadores piensan que esta explicación es poco probable. Al intentar entender qué respuesta inmune puede ser la responsable del leve efecto protector observado en RV144, los científicos se están centrando en otras funciones de los anticuerpos distintas a la neutralización.

Uno de los mecanismos que se está investigando es conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, en sus siglas en inglés). Además de unirse directamente al virus, los anticuerpos pueden fijarse también a las células ya infectadas por el VIH. El principio general de la ADCC es que los anticuerpos que se unen a estas células pueden facilitar su eliminación por otras células inmunitarias. Algunos investigadores plantean la hipótesis de que procesos como la ADCC podrían ser la explicación de cómo las candidatas a vacunas probadas en RV144 fueron capaces de proteger a algunos voluntarios de la infección por VIH, incluso en ausencia de anticuerpos ampliamente neutralizantes.

Para comprobar si la ADCC está detrás de los resultados del RV144, está previsto realizar la medición de las respuestas de anticuerpos implicadas en la ADCC en las muestras de algunos de los participantes en dicho ensayo (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de noviembre de 2009, ‘Entender la búsqueda de correlaciones inmunitarias de protección en el RV144’). Existen varias pruebas o ensayos de laboratorio que pueden utilizarse para medir la ADCC.

El mecanismo

Para que se produzca la ADCC, un anticuerpo actúa como puente entre las células infectadas por VIH y otras células inmunitarias capaces de destruirlas. El mecanismo de la ADCC requiere que las puntas de la ‘Y’ del anticuerpo se unan a una célula con VIH. El otro extremo del anticuerpo debe unirse a unas proteínas presentes en la superficie de otras células inmunes, que pueden matar a las células con VIH y evitar que produzcan más virus.

Aunque es posible que la ADCC contribuya a la protección conseguida por algunas de las vacunas que se utilizan hoy en día, hasta ahora no se ha comprobado que éste sea el único mecanismo de protección de ninguna vacuna. En la investigación del cáncer, ADCC ha evidenciado desempeñar un papel importante en la actividad de los anticuerpos terapéuticos administrados para tratar la dolencia.

También hay algunas pruebas que sugieren que la ADCC puede estar implicada en el control del VIH en personas con el virus. Se ha descubierto que los niveles de actividad ADCC son mayores en los pacientes conocidos como ‘controladores de élite’, personas que tienen VIH, pero son capaces de controlar el virus sin necesidad de la terapia antirretroviral. Se están estudiando ahora los anticuerpos en los controladores de élite para ver en qué se diferencian de los presentes en otras personas con VIH que no pueden controlar el virus. Con el tiempo, estos estudios podrían resultar en la identificación de marcadores específicos en los anticuerpos que permitirían dilucidar qué tipos de anticuerpos participan en la ADCC. Esta información podría utilizarse entonces para desarrollar vacunas capaces de inducir dichos anticuerpos.

Más allá de la neutralización


En el caso del ensayo RV144, los investigadores creen que los anticuerpos generados por las candidatas a vacunas pueden haber facilitado la ADCC, sin ser capaces de neutralizar el virus directamente. No obstante, esto no significa que los anticuerpos neutralizantes no puedan también participar en la ADCC. La investigación realizada en primates no humanos indica que el bloqueo de la función ADCC de los anticuerpos ampliamente neutralizantes reduce su efecto protector. Esto sugiere que una vacuna que pudiera inducir la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes sería capaz de atacar a los virus empleando ambos mecanismos.

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