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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 11, diciembre 2007

Entender los vectores virales replicantes

¿Qué ventajes tiene emplear vectores virales replicantes en la investigación de vacunas del SIDA?

Muchas de las vacunas ya autorizadas se basan en una versión debilitada o muerta del virus o bacteria que provoca la enfermedad que se intenta prevenir. Por ejemplo, la vacuna contra el sarampión es una versión debilitada del virus del sarampión. Éste es un enfoque habitual en el desarrollo de vacunas que por lo general estimula la generación de unas respuestas inmunológicas fuertes y variadas.

Sin embargo, en el campo de las vacunas del SIDA, éste no es el enfoque buscado debido a los posibles problemas de seguridad que plantea. El VIH puede mutar rápida y ampliamente y existe la preocupación de que una versión atenuada o muerta del VIH pudiera recuperarse o mantener parte de su capacidad para infectar una vez dentro del organismo. Como nos es factible desarrollar una vacuna preventiva del SIDA empleando esta estrategia, se han explorado otras alternativas. Una de ellas es el uso de otros virus como sistemas de transporte o vectores. Las partículas virales empleadas como vectores están debilitadas, o atenuadas, de modo que no pueden provocar enfermedad. También se manipulan para que en lugar de contener sus propios genes, transporten fragmentos del VIH. Estos vectores virales llevan los fragmentos del VIH (o inmunógenos) a las células humanas, donde son presentados al sistema inmunológico. Esto desencadena una respuesta inmunológica contra el VIH. Estas vacunas candidatas del SIDA basadas en vectores virales no pueden provocar una infección por VIH, ya que sólo incluyen partes del virus.


Vectores no replicantes


La mayoría de las vacunas candidatas del SIDA que actualmente se encuentran en fase de ensayos clínicos emplean vectores virales para inducir respuestas inmunológicas celulares contra el VIH. Tanto el ensayo STEP como el Phambili emplearon una candidata basada en un adenovirus de serotipo 5 (Ad5; véase ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre-noviembre de 2007: ‘¿Un paso atrás?’). La forma natural circulante de este virus es una de las múltiples que provoca el resfriado común, pero la versión empleada como vector ha sido atenuada de modo que no puede provocar enfermedad. El vector basado en Ad5 probado en estos ensayos, al igual que en otros, también fue modificado para portar inmunógenos del VIH y además fue atenuada mediante ingeniería genética para que no pudiera replicarse ni multiplicarse. Todos los virus provocan infección y enfermedad cuando penetran en las células para posteriormente usar la infraestructura de esas células como medio para producir numerosas copias de sí mismos. Esto se conoce como replicación. Las copias del virus producidas pueden, acto seguido, infectar otras células, estableciéndose así un ciclo infeccioso. Para evitar que el vector Ad5 se replique una vez dentro del organismo, se le ha eliminado un gen de su código.

Esto significa que cada partícula de Ad5 empleada como vector podría infectar únicamente a una célula y sólo presentaría los inmunógenos del VIH que porta una vez el vector sea procesado y las células infectadas sean destruidas por el sistema inmunológico. Cada dosis de la vacuna candidata contiene más de mil millones de partículas de Ad5, lo que implica que se podría infectar un número similar de células. Esto podría parecer un número elevado, pero el uso de vectores no replicantes limita notablemente la exposición del sistema inmunológico al VIH y, por tanto, la magnitud de las respuestas inmunológicas específicas frente al virus que puede inducirse. Los resultados del ensayo STEP mostraron que este vector específico Ad5 no fue eficaz a la hora de proporcionar algún grado de protección frente al VIH. Aún no está claro por qué fracasó esta vacuna candidata, pero antes incluso de obtener estos decepcionantes resultados, ya se habían empezado a examinar estrategias alternativas para desarrollar vacunas candidatas del SIDA.

Vectores replicantes


Una de estas estrategias es el uso de vectores virales que mantienen su capacidad de replicación. Este tipo de vector podría aumentar en gran medida el volumen de la respuesta inmunológica celular generada frente al VIH. El empleo de un virus replicante como vector haría que se infectasen muchas más células, aumentado así la exposición del sistema inmunológico a los inmunógenos del VIH incluidos en el vector y aumentando potencialmente la capacidad inmunogénica de la vacuna candidata (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de agosto de 2007 sobre ‘Entender la capacidad inmunogénica’).
Para desarrollar un vector viral replicante, se manipulan los virus de modo que se reduce su capacidad de replicación y, por tanto, no pueden provocar enfermedad. En el caso de algunos virus, se elimina parte de su material genético, lo que a su vez ralentiza su tasa de replicación y minimiza su capacidad de provocar enfermedad. Esto permite que el sistema inmunológico pueda hacer frente al vector viral, por lo general en unas pocas semanas, y finalmente librarse de él. También se están estudiando diversos virus animales que de forma natural no infectan a los humanos y, por tanto, tampoco se replican en las células humanas.

Algunos de los vectores virales replicantes que actualmente se están estudiando incluyen el virus de la estomatitis vesicular, o VSV, que afecta principalmente al ganado, el virus sendai, que infecta a roedores y una cepa atenuada del virus del sarampión. Algunos grupos de investigación también están estudiando serotipos de adenovirus que mantienen su capacidad de replicación.

Hasta ahora, ninguna vacuna candidata basada en vectores virales replicantes ha entrado en fase de ensayos clínicos, pero muchos investigadores esperan que estos vectores mejoren la eficacia de las vacunas candidatas del SIDA que inducen principalmente respuestas inmunológicas celulares. Aunque es poco probable que las respuestas inmunológicas celulares por sí mismas basten para proteger frente a la infección por VIH, después de los recientes resultados del ensayo STEP, se están buscando vacunas candidatas que induzcan unas respuestas inmunológicas más sólidas que ofrezcan algún grado de protección parcial frente a la infección (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de mayo de 2007 sobre ‘Entender las vacunas del SIDA parcialmente eficaces’).
No obstante, la seguridad también es un tema importante. Aunque los vectores virales replicantes estarán atenuados de modo que sean incapaces de provocar enfermedad, las agencias normativas aún están preocupadas por los posibles riesgos relacionados con este enfoque. Será esencial estudiar más a fondo estos vectores para esclarecer cualquier posible problema de seguridad.

 

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