¿Qué implicaciones tiene la diversidad genética del VIH en el desarrollo de una vacuna contra el sida?
A lo largo del pasado siglo, los científicos consiguieron reunir un impresionante volumen de vacunas para combatir los gérmenes. Estas vacunas han ayudado a erradicar epidemias mortales como la varicela y también evitan que, cada año, millones de personas contraigan la gripe.
Los virus de la influenza A y B, responsables de las epidemias estacionales de gripe, están en constante cambio y evolución a medida que se propagan entre la población. Se trata de un mecanismo de supervivencia para los virus. Como en el caso de muchas vacunas, las de la gripe actúan induciendo la generación de unos anticuerpos (proteínas con forma de ‘Y’ que se unen a los virus y evitan que infecten las células humanas) contra el virus capaces de neutralizarlo de forma eficaz (véase el número especial del VAX de julio de 2008 sobre ‘Entender el sistema inmunitario y las estrategias de las vacunas contra el sida’). La acumulación de cambios o mutaciones en las zonas del virus a las que se unen estos anticuerpos tiene como resultado la aparición de nuevas cepas virales que pueden eludir la acción de estas defensas y, por consiguiente, seguir circulando entre la población.
El grado de variación entre las cepas del mismo virus difiere en gran medida. Los virus de la gripe cambian o mutan con rapidez, generando nuevas cepas cada año, motivo por el que las personas ya vacunadas deben inmunizarse contra la gripe también anualmente. Los encargados de desarrollar las vacunas estudian los patrones de mutación del virus y predicen qué cepa es la más probable que circule en una determinada temporada y actualizan la vacuna de la gripe cada año, de modo que, idealmente, pueda proteger frente a la cepa circulante predominante.
Sin embargo, en comparación con el VIH, la tasa de mutación del virus de la influenza es notablemente lenta. La variación genética del virus de la inmunodeficiencia humana en una única persona es poco más o menos igual que la variación genética anual del virus de la gripe entre toda la población mundial. De todos los virus humanos, sólo el virus de la hepatitis C (VHC) muta con mayor rapidez que el VIH.
La increíble variación genética del VIH se debe a que, una vez dentro del cuerpo humano, el virus se reproduce, o replica, con gran rapidez. En una única persona infectada por VIH, cada día se producen entre mil y diez mil millones de partículas del virus. Como resultado de esta elevada velocidad de replicación, el VIH comete muchos errores. Estos errores son como los fallos al escribir a máquina, en donde, si se pulsa una tecla incorrecta, se cambia la ortografía de la palabra. Los errores del VIH provocan cambios de su secuencia genética (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de julio de 2006 sobre ‘Entender los subtipos del VIH’). Cada cambio en la secuencia genética del virus representa una versión única del mismo en una persona infectada, lo que, a su vez, contribuye a la enorme variación genética del VIH a escala mundial. Esta variación podría representar un reto significativo en la investigación de las vacunas contra el sida.
Los investigadores han estudiado en profundidad la variación genética del VIH en un intento de informar sobre el proceso de diseño de vacunas contra el sida. La secuenciación genética, un proceso a través del cual se puede descomponer el virus en sus bloques genéticos básicos, ha permitido distinguir distintas versiones del VIH y clasificarlas en diferentes subgrupos o subtipos. El uso de programas informáticos de secuenciación más eficientes ha comenzado a revelar los cambios críticos en la dinámica de la evolución del virus. Con la ayuda de unas tecnologías de secuenciación más sensibles, se puede entender mejor la amplia diversidad del VIH que circula actualmente, incluyendo las variantes poco frecuentes no detectadas por los antiguos métodos de secuenciación. Es importante tener en cuenta también estas variantes difíciles de detectar a la hora de diseñar candidatas a vacunas contra el sida.
En los últimos años, se han empezado a utilizar unos métodos de secuenciación genética avanzados para determinar las áreas vulnerables del genoma del VIH. Una de estas zonas la constituyen aquellas secciones del virus que no varían demasiado entre los distintos subtipos: las denominadas regiones constantes. Estas zonas son unos objetivos importantes para las personas que intentan desarrollar candidatas a vacunas capaces de ofrecer una amplia protección frente a la mayoría de las variantes del VIH en circulación. Otra zona de vulnerabilidad es la zona específica del virus a la que se unen los anticuerpos. Conocer la secuencia genética del virus en ese lugar puede ayudar a identificar los mejores inmunógenos (fragmentos inofensivos del VIH que se insertan en las candidatas a vacunas con la esperanza de que induzcan una respuesta inmunitaria contra el virus). También se está prestando atención a las mutaciones que se producen en las etapas más tempranas del curso de infección por VIH.
Aún no está claro en qué medida la variación genética del VIH afecta en el contexto del desarrollo de vacunas contra el sida. Algunas candidatas a vacunas contra el sida han incluido inmunógenos provenientes de distintos subtipos del VIH para intentar inducir una amplia protección frente a varios subtipos diferentes del virus, mientras que otras han incluido inmunógenos de un único subtipo del VIH.
Por lo general, las candidatas a vacunas contra el sida se prueban en zonas geográficas donde el subtipo del virus que circula de forma predominante coincide con el de los inmunógenos de la candidata. Por ejemplo, el reciente ensayo STEP de la candidata a vacuna MRKAd5 de Merck, que contenía inmunógenos del subtipo B del VIH, se realizó en países donde ése era el subtipo predominante. No obstante, en un ensayo similar al STEP, conocido como Phambili, se probó esta candidata MRKAd5 en Suráfrica, donde el subtipo en circulación predominante es el C. Se interrumpieron las inmunizaciones en este ensayo antes de tiempo, después de que los resultados del ensayo STEP mostraran que la candidata no ofreció ningún tipo de protección frente a la infección por VIH.
Para determinar si la variabilidad genética tuvo algo que ver con la incapacidad de MRKAd5 para proteger, se están estudiando detenidamente unas muestras obtenidas de voluntarios del ensayo STEP que se infectaron por el virus a través de una exposición natural al mismo, a pesar de haber recibido la MRKAd5. Al analizar la secuencia genética del VIH que infectó a estas personas, se puede determinar el grado de diferencia genética respecto a los inmunógenos incluidos en la MRKAd5. Si la secuencia genética de los virus que infectaron y de los inmunógenos es muy grande, se puede determinar que esto tuvo que ver con el fracaso de la candidata a vacuna a la hora de proteger frente a la infección.
Los virus de la influenza A y B, responsables de las epidemias estacionales de gripe, están en constante cambio y evolución a medida que se propagan entre la población. Se trata de un mecanismo de supervivencia para los virus. Como en el caso de muchas vacunas, las de la gripe actúan induciendo la generación de unos anticuerpos (proteínas con forma de ‘Y’ que se unen a los virus y evitan que infecten las células humanas) contra el virus capaces de neutralizarlo de forma eficaz (véase el número especial del VAX de julio de 2008 sobre ‘Entender el sistema inmunitario y las estrategias de las vacunas contra el sida’). La acumulación de cambios o mutaciones en las zonas del virus a las que se unen estos anticuerpos tiene como resultado la aparición de nuevas cepas virales que pueden eludir la acción de estas defensas y, por consiguiente, seguir circulando entre la población.
El grado de variación entre las cepas del mismo virus difiere en gran medida. Los virus de la gripe cambian o mutan con rapidez, generando nuevas cepas cada año, motivo por el que las personas ya vacunadas deben inmunizarse contra la gripe también anualmente. Los encargados de desarrollar las vacunas estudian los patrones de mutación del virus y predicen qué cepa es la más probable que circule en una determinada temporada y actualizan la vacuna de la gripe cada año, de modo que, idealmente, pueda proteger frente a la cepa circulante predominante.
Sin embargo, en comparación con el VIH, la tasa de mutación del virus de la influenza es notablemente lenta. La variación genética del virus de la inmunodeficiencia humana en una única persona es poco más o menos igual que la variación genética anual del virus de la gripe entre toda la población mundial. De todos los virus humanos, sólo el virus de la hepatitis C (VHC) muta con mayor rapidez que el VIH.
La increíble variación genética del VIH se debe a que, una vez dentro del cuerpo humano, el virus se reproduce, o replica, con gran rapidez. En una única persona infectada por VIH, cada día se producen entre mil y diez mil millones de partículas del virus. Como resultado de esta elevada velocidad de replicación, el VIH comete muchos errores. Estos errores son como los fallos al escribir a máquina, en donde, si se pulsa una tecla incorrecta, se cambia la ortografía de la palabra. Los errores del VIH provocan cambios de su secuencia genética (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de julio de 2006 sobre ‘Entender los subtipos del VIH’). Cada cambio en la secuencia genética del virus representa una versión única del mismo en una persona infectada, lo que, a su vez, contribuye a la enorme variación genética del VIH a escala mundial. Esta variación podría representar un reto significativo en la investigación de las vacunas contra el sida.
Tecnologías de secuenciación
Los investigadores han estudiado en profundidad la variación genética del VIH en un intento de informar sobre el proceso de diseño de vacunas contra el sida. La secuenciación genética, un proceso a través del cual se puede descomponer el virus en sus bloques genéticos básicos, ha permitido distinguir distintas versiones del VIH y clasificarlas en diferentes subgrupos o subtipos. El uso de programas informáticos de secuenciación más eficientes ha comenzado a revelar los cambios críticos en la dinámica de la evolución del virus. Con la ayuda de unas tecnologías de secuenciación más sensibles, se puede entender mejor la amplia diversidad del VIH que circula actualmente, incluyendo las variantes poco frecuentes no detectadas por los antiguos métodos de secuenciación. Es importante tener en cuenta también estas variantes difíciles de detectar a la hora de diseñar candidatas a vacunas contra el sida.
En los últimos años, se han empezado a utilizar unos métodos de secuenciación genética avanzados para determinar las áreas vulnerables del genoma del VIH. Una de estas zonas la constituyen aquellas secciones del virus que no varían demasiado entre los distintos subtipos: las denominadas regiones constantes. Estas zonas son unos objetivos importantes para las personas que intentan desarrollar candidatas a vacunas capaces de ofrecer una amplia protección frente a la mayoría de las variantes del VIH en circulación. Otra zona de vulnerabilidad es la zona específica del virus a la que se unen los anticuerpos. Conocer la secuencia genética del virus en ese lugar puede ayudar a identificar los mejores inmunógenos (fragmentos inofensivos del VIH que se insertan en las candidatas a vacunas con la esperanza de que induzcan una respuesta inmunitaria contra el virus). También se está prestando atención a las mutaciones que se producen en las etapas más tempranas del curso de infección por VIH.
Aprender de los ensayos
Aún no está claro en qué medida la variación genética del VIH afecta en el contexto del desarrollo de vacunas contra el sida. Algunas candidatas a vacunas contra el sida han incluido inmunógenos provenientes de distintos subtipos del VIH para intentar inducir una amplia protección frente a varios subtipos diferentes del virus, mientras que otras han incluido inmunógenos de un único subtipo del VIH.
Por lo general, las candidatas a vacunas contra el sida se prueban en zonas geográficas donde el subtipo del virus que circula de forma predominante coincide con el de los inmunógenos de la candidata. Por ejemplo, el reciente ensayo STEP de la candidata a vacuna MRKAd5 de Merck, que contenía inmunógenos del subtipo B del VIH, se realizó en países donde ése era el subtipo predominante. No obstante, en un ensayo similar al STEP, conocido como Phambili, se probó esta candidata MRKAd5 en Suráfrica, donde el subtipo en circulación predominante es el C. Se interrumpieron las inmunizaciones en este ensayo antes de tiempo, después de que los resultados del ensayo STEP mostraran que la candidata no ofreció ningún tipo de protección frente a la infección por VIH.
Para determinar si la variabilidad genética tuvo algo que ver con la incapacidad de MRKAd5 para proteger, se están estudiando detenidamente unas muestras obtenidas de voluntarios del ensayo STEP que se infectaron por el virus a través de una exposición natural al mismo, a pesar de haber recibido la MRKAd5. Al analizar la secuencia genética del VIH que infectó a estas personas, se puede determinar el grado de diferencia genética respecto a los inmunógenos incluidos en la MRKAd5. Si la secuencia genética de los virus que infectaron y de los inmunógenos es muy grande, se puede determinar que esto tuvo que ver con el fracaso de la candidata a vacuna a la hora de proteger frente a la infección.
