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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 8, agosto 2007

¿Realmente dos son mejor que una?

Los investigadores están intentando ver si dos vacunas candidatas distintas pueden inducir juntas mejores respuestas inmunológicas contra el VIH

Todos usamos cosas a diario aunque no prestemos mucha atención a cómo funcionen. Lo primero que viene a la cabeza son los coches, los móviles y los ordenadores. Pero, por lo general, alguien en alguna parte sabe exactamente cómo funcionan. No es ése el caso de muchas de las vacunas que se administran de forma rutinaria a niños y adultos de todo el mundo. Los científicos no saben exactamente cómo funcionan muchas de esas vacunas comercializadas.

Esto también es cierto para las vacunas candidatas del SIDA que se encuentran en diversas etapas de ensayo clínico. Los investigadores tienen todavía que encontrar una candidata que proteja a las personas de la infección por VIH, aunque actualmente se están examinando muchos enfoques distintos. Algunas candidatas en ensayos clínicos emplean proteínas del VIH, vectores virales (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de septiembre de 2004, ‘Entender los vectores virales’), o ADN para llevar fragmentos del VIH al sistema inmunológico con la intención de inducir una respuesta inmunológica contra el virus. Cada una de ellas induce una respuesta inmunológica en alguna medida, pero, para mejorar esas respuestas, los investigadores están ahora probando combinaciones de distintos enfoques (una estrategia conocida como inducción-refuerzo) para ver si la administración de forma secuencial de candidatas diferentes puede aumentar la respuesta inmunológica contra el VIH.

Aunque los investigadores no saben exactamente cómo funciona la estrategia inducción–refuerzo, su lógica es simple. La primera administración (la inducción) genera un conjunto de células inmunológicas que reconocen al VIH y estas células permiten una respuesta inmunológica más rápida y potente a la segunda vacunación (el refuerzo). Y este enfoque inducción–refuerzo parece funcionar. “Básicamente, la mayoría de las estrategias de vacunación son de tipo inducción y refuerzo”, afirma Larry Corey, que dirige la Red de Ensayos de Vacunas del VIH (HVTN, en sus siglas en inglés) en Seattle (EE UU). Sin embargo, por lo general se administra la misma vacuna varias veces, como es habitual en la vacunación contra la varicela y el sarampión.

Pero emplear distintas vacunas para la inducción y el refuerzo constituye ahora el régimen elegido para muchas vacunas candidatas del SIDA que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. La esperanza es que la combinación conduzca a una mayor capacidad inmunogénica (véase ‘Cuestiones Básicas’ en este mismo número) y podría resultar también en una respuesta inmunológica más amplia debido a que cada vacuna componente podría estimular un tipo distinto de células inmunológicas. Hildegund Ertl, del Instituto Wistar, un centro de investigación en Filadelfia (EE UU), cree que una vacuna del SIDA exitosa probablemente consistirá en dos candidatas distintas administradas en un régimen inducción–refuerzo. “Ahora mismo, ésa es mi apuesta”, afirma la investigadora.

Ensayo y error


Muchos de los regímenes tipo inducción–refuerzo actualmente en evaluación combinan una vacuna basada en ADN con un vector viral, como el adenovirus o la vacuna de Ankara modificada (MVA), para transportar fragmentos del VIH al sistema inmunológico. Se han probado varias combinaciones distintas y aún hay más planeadas (aproximadamente la mitad de los casi treinta ensayos de vacunas del SIDA en marcha emplean dichas combinaciones). Incluso así, sorprendentemente, se sabe poco sobre cómo funciona el mecanismo de inducción–refuerzo o el motivo por el que algunas combinaciones funcionan mejor que otras. Para encontrar la combinación correcta a menudo será necesario pasar por un proceso de ensayo y error.
Una de las primeras cuestiones que los investigadores se plantearon fue qué candidata emplear en la inducción y cuál en el refuerzo. Esto se determinó principalmente mediante la experimentación, afirma Tomas Hanke, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), que realizó alguno de los primeros trabajos con vacunas candidatas basadas en ADN y MVA. "Queríamos probar sus combinaciones, primero sin pensar realmente por qué deberíamos emplear ésta antes que las otras", declaró.

Decidir qué vectores emplear en la inducción y refuerzo aún implica realizar muchas conjeturas. Peggy Johnston, de la división de SIDA del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, en sus siglas en inglés), se refiere a este enfoque como "empirismo meditado". "Probar y ver qué sucede, pero con un razonamiento detrás", afirma.

Perdido en la traducción


Existen datos que muestran que los regímenes tipo inducción-refuerzo funcionan en modelos animales, pero esto no garantiza que lo vayan a hacer también en humanos. Algunos de los primeros regímenes ADN/MVA, por ejemplo, funcionaron bien en ratones y monos, pero no tan bien en humanos. Los ensayos clínicos con algunas de las primeras combinaciones tipo inducción–refuerzo ADN/MVA desarrolladas por Hanke y Andrew McMichael, también de Oxford, mostraron que pocos voluntarios presentaron respuestas inmunológicas sustanciales al VIH.

Actualmente, David Ho, del Centro de Investigación del SIDA Aaron Diamond de Nueva York, está probando en ensayos clínicos un régimen inducción–refuerzo ADN/MVA distinto. En estudios preclínicos con ratones y conejos, la combinación funcionó unas diez veces mejor que cualquiera de las candidatas administradas separadamente y los ensayos de Fase I ya han mostrado que cada componente individual es seguro y tiene capacidad inmunogénica. Ho pronto probará esta combinación ADN/MVA en ensayos de Fase II y se muestra optimista al respecto.

Otros grupos están trabajando en regímenes tipo inducción–refuerzo que combinan distintos vectores virales, en lugar de usar vacunas candidatas basadas en ADN. Dan Barouch, de la Universidad de Harvard, está probando distintas combinaciones de candidatas basadas en adenovirus en primates no humanos. Ha descubierto que determinadas combinaciones de distintas cepas o serotipos de adenovirus tienen una mayor capacidad inmunogénica que otras. Investigadores del Centro de Investigación de Vacunas (VRC, en sus siglas en inglés), que forma parte del NIAID, ya están probando un régimen tipo inducción–refuerzo con dos candidatas de adenovirus distintas (adenovirus serotipo 5 –Ad5– y Ad35) en un ensayo de Fase I (véase ‘Noticias internacionales’ del VAX de junio de 2007).

Primeros resultados


Aunque la mayoría de los indicios que apoyan el uso de una administración tipo inducción–refuerzo de dos vacunas candidatas distintas proceden de estudios preclínicos, algunos regímenes ya han demostrado ser seguros en humanos y parecen mostrar capacidad inmunogénica en ensayos de Fase I. Giuseppe Pantaleo, del Hospital Universitario de Lausana (Suiza), es uno de los coordinadores de un ensayo de Fase I en Europa que emplea una combinación de una candidata basada en ADN y una candidata con vector de virus de la viruela conocida como NYVAC. Esta combinación indujo una respuesta inmunológica mucho mejor que cuando se empleó la candidata con virus de la viruela de forma aislada. Ya se ha empezado a inscribir a voluntarios para un ensayo de Fase II con estas candidatas.

Otro régimen que parece prometedor emplea ADN como inducción y Ad5 como refuerzo. Según Corey, los resultados de estudios de Fase II con las vacunas candidatas ADN/Ad5 desarrolladas en VRC sugieren que más del 70% de los receptores desarrolló respuestas inmunológicas al VIH. El régimen será probado pronto en un ensayo de Fase IIb, de prueba de concepto, denominado PAVE100 (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de septiembre de 2005, ‘Entender los ensayos de prueba de concepto’). Este ensayo tendrá lugar en numerosas sedes de ensayo afiliadas a HVTN, el Programa Militar para la Investigación del VIH de EE UU (USMHRP, en sus siglas en inglés) e IAVI.

Estos resultados preliminares del ensayo clínico son alentadores, pero no todo el mundo ha observado que las combinaciones tipo inducción–refuerzo con distintas candidatas funcionen mejor en humanos que el uso de la misma vacuna de forma repetida. "No hemos encontrado nada que muestre que la administración tipo inducción–refuerzo tenga un efecto sinérgico en la gente y, probablemente, hemos probado más cosas que nadie", afirma John Shiver de Merck. La empresa actualmente está llevando a cabo dos ensayos de Fase IIb en América del Norte y del Sur, el Caribe, Australia y Suráfrica, empleando inyecciones repetidas de su vacuna candidata tipo Ad5.

Misterioso mecanismo


Dado que, en muchos casos, la inducción–refuerzo parece inducir respuestas inmunológicas más sólidas, la cuestión sigue siendo cómo. "Creo que nadie sabe exactamente por qué es mejor", afirma Sarah Schlesinger de la Universidad Rockefeller, que colabora con Ho. Parte del misterio podría deberse a la dificultad de determinar directamente el efecto de la inducción, sugiere.

Pantaleo cree que las mejores respuestas inmunológicas se producen debido a que cada candidata hace algo muy diferente, quizás dirigiéndose a distintos tipos de células inmunológicas. Y también existen algunos indicios que sugieren que el empleo de dos candidatas distintas en una estrategia tipo inducción–refuerzo induce unos tipos más variados de respuestas celulares al VIH que el uso de la misma vacuna más de una vez.

Para muchas de estas combinaciones tipo inducción–refuerzo, es difícil saber el mecanismo exacto mediante el cual inducen una mejor respuesta inmunológica, especialmente teniendo en cuenta que los investigadores saben muy poco respecto a por qué los componentes individuales tienen capacidad inmunogénica. "No sabemos demasiado respecto al mecanismo mediante el cual el ADN tiene capacidad inmunogénica", afirma Gary Nabel, director de VRC.

Manzanas y naranjas


Otro reto al que se enfrentan los investigadores es la dificultad en comprender qué combinaciones de vacunas candidatas funcionan mejor que otras, ya que no es sencillo comparar los resultados de distintos estudios. Los grupos de investigación a menudo emplean vectores virales ligeramente diferentes o fragmentos distintos del VIH (antígenos) dentro del vector viral o la candidata basada en ADN. Esto complica la comparación entre ensayos que parecen utilizar candidatas similares. "Creo que considerar que un ADN es un ADN y una MVA es una MVA es una falsa suposición ", afirma Johnston. "Simplemente no es cierto."

Estas ligeras variaciones podrían, en parte, ser responsables de los resultados dispares de los estudios que emplean similares combinaciones tipo inducción–refuerzo de vacunas candidatas. Por este motivo, Nabel y otros investigadores están promocionando el uso de un inserto genético estandarizado que contiene los mismos fragmentos del VIH y que puede ser incluido en distintos ADN o vectores virales. Esto podría ayudar a eliminar una de las variables entre las vacunas candidatas relacionadas entre sí y ayudar a los investigadores a descifrar exactamente qué combinación inducción–refuerzo es la más eficaz. Nabel afirma que HVTN acaba de iniciar una serie de ensayos empleando distintos vectores virales que portan este inserto genético estandarizado.

Otra preocupación es que si se descubre que una combinación inducción–refuerzo de dos vacunas candidatas distintas es superior, su administración probablemente será más complicada y costosa que si se tratara de un único componente. Actualmente no existe ninguna vacuna autorizada contra ninguna otra enfermedad que conste de dos componentes distintos. "Idealmente, se debería contar con un único producto", afirma Schlesinger. "El único motivo por el que realizamos esta inducción–refuerzo es que no lo tenemos."

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