Una amplia recopilación de noticias presentadas en los simposios conjuntos de este año sirvió para informar el desarrollo de futuras candidatas a vacuna contra el sida
La semana del 22 al 27 de marzo nevó copiosamente en Keystone (Colorado, EE UU), como telón de fondo del aluvión de noticias presentadas por los investigadores que se reunieron en los simposios conjuntos de esta localidad sobre “Inmunobiología del VIH: De la infección al control inmunitario” y “Prevención del VIH/Sida”.
El encuentro de este año coincidió con el 25 aniversario de la primera reunión sobre VIH/sida de los simposios de Keystone, que tuvieron lugar en 1984, tres años después de que se describieran las primeras infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana. En la sesión inaugural de la conferencia, los oradores dejaron claro que, veintiocho años más tarde, aún quedan muchos temas que abordar en la pandemia del sida. “Probablemente nos libramos del iceberg, pero bajo el agua hay una masa de hielo, y esa es la epidemia actual de sida”, afirmó Didier Trono, de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausana (Suiza), en su discurso de presentación. La doctora galardonada con el Nobel, Françoise Barré-Sinoussi, del Instituto Pasteur, señaló que los recientes desarrollos en el campo de la vacuna contra el sida ilustran la necesidad de orientar la investigación hacia nuevas direcciones. “Tenemos que volver a la ciencia básica”, indicó.
Si el aluvión de hallazgos presentados en la conferencia de este año constituye una señal, los investigadores ya están prestando atención a la llamada. La amplia diversidad de puestas al día, que van desde estudios de candidatas a vacuna en modelos animales a análisis en curso de los resultados de ensayos clínicos, debería servir para informar el desarrollo de futuras candidatas a vacuna.
En Keystone, Buchbinder describió los esfuerzos para abordar alguna de las posibles teorías a fin de explicar el aumento aparente del riesgo de infección por VIH en este grupo de voluntarios vacunados.
Un hallazgo importante fue que los voluntarios en el ensayo STEP que recibieron un placebo inactivo, en lugar de MRKAd5, y que mostraban los niveles más elevados de inmunidad previa al vector Ad5, en realidad presentaron el riesgo más bajo de infección por VIH de todos los participantes en el ensayo. Esta observación llevó a plantear la hipótesis de que, quizá, algunos factores desconocidos hicieran que las personas con un alto grado de inmunidad al Ad5 fueran menos susceptibles a la infección por VIH. Sin embargo, tras varios análisis, Buchbinder concluyó que esta relación no parecía ser cierta.
Otro factor que se consideró fue si los voluntarios que recibieron MRKAd5 presentaban un mayor riesgo de infección por VIH porque ya tenían el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2), otro virus de transmisión sexual. La infección por VHS-2 estuvo relacionada con un aumento de unas dos veces del riesgo de infección por VIH entre los participantes del ensayo, pero no explicó el mayor riesgo de infección sólo entre quienes recibieron la vacuna.
Buchbinder reveló datos nuevos sobre la ampliación del seguimiento de los participantes del STEP, de octubre de 2007 a enero de 2009, período posterior al momento de informar a los voluntarios si habían recibido MRKAd5 o un placebo (un proceso conocido como ‘desenmascaramiento’). Al principio, a los investigadores les preocupaba que, una vez se hubiera ‘desenmascarado’ el estudio, los voluntarios pudieran alterar su comportamiento y, en consecuencia, los datos reunidos dejaran de ser fiables. La doctora afirmó que, aunque hubo un ligero descenso de las actividades sexuales de alto riesgo poco después del ‘desenmascaramiento’, rápidamente volvieron al nivel observado durante el ensayo.
La tasa de infección por VIH entre los HSH siguió siendo alta, produciéndose 48 nuevas infecciones durante este período (26 entre los varones a quienes se inoculó la candidata a vacuna y 22 entre los que recibieron placebo). Buchbinder apuntó que el mayor riesgo de infección entre aquéllos a los que se administró la vacuna parecía disiparse con el tiempo. No obstante, también puso de relieve que, si bien este hallazgo podía ofrecer el consuelo relativo de que el efecto era limitado en el tiempo, los resultados deben interpretarse con cautela, debido al pequeño número de voluntarios en estos grupos. La investigadora también informó de doce infecciones más producidas entre las mujeres voluntarias (sólo se había producido una cuando se anunciaron los primeros resultados del ensayo), que se repartieron de forma homogénea entre las que recibieron MRKAd5 y aquéllas a las que se administró placebo.
Hasta ahora, dos anticuerpos se han mostrado especialmente eficaces en la neutralización del VIH, incluso en comparación con los anticuerpos ampliamente neutralizantes ya conocidos. “Hay un gran interés en estos anticuerpos”, afirmó Burton. Un análisis más detallado pondrá de manifiesto con exactitud cómo neutralizan de forma eficaz el VIH y pueden ofrecer más dianas para las candidatas a vacuna.
La candidata a vacuna basada en el adenovirus de Barouch, conocida como Ad5HVR48, está compuesta casi completamente por el Ad5, excepto porque una de sus proteínas ha sido reemplazada por la proteína correspondiente de otra cepa de adenovirus (Ad48), menos prevalente en el mundo que el Ad5.
El estudio contó con 30 macacos rhesus distribuidos de forma equitativa en cinco grupos, cada uno de los cuales recibió un régimen de vacunación distinto. Más adelante, a todos los animales se les inoculó una inyección que contenía una dosis elevada del virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, el equivalente en monos al VIH). Inmediatamente después de la exposición al VIS, las respuestas de células-T fueron muy superiores en los animales a los que se inoculó el régimen tipo inducción-refuerzo con ADN/Ad5HVR48 en comparación con los que sólo recibieron Ad5HVR48. No obstante, Barouch se sorprendió al descubrir que el resultado final fue completamente diferente. Los animales a los que se administró únicamente Ad5HVR48 presentaron, en promedio, unos niveles muy inferiores de virus circulantes en sangre que los que recibieron el régimen combinado.
Después de 500 días, cuatro de los 12 animales en los grupos a los que se administró ADN/Ad5HVR48 estaban vivos, en comparación con diez de 12 en los grupos a los que sólo se inoculó Ad5HVR48 y uno de los seis a los que se administró la inyección de placebo.
El régimen combinado que probó Barouch es similar al de las candidatas a vacuna ADN/Ad5, desarrollado en el Centro para la Investigación en Vacunas (VRC), que se prevé se someterá a un ensayo de fase II con 1.200 personas denominado HVTN 505. Este ensayo [una versión más pequeña que el estudio de fase IIb de prueba de concepto conocido como PAVE 100] está siendo revisado en la actualidad por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés). Scott Hammer, el principal investigador del ensayo, recalcó que estos resultados no podrían extrapolarse directamente al régimen tipo inducción-refuerzo ADN/Ad5 del VRC. Existen varias diferencias entre las candidatas a vacuna y, además, otros estudios con monos que analizaron el régimen del VRC han ofrecido resultados distintos a los del ensayo de Barouch y sus colaboradores.
Este artículo es una adaptación de otro escrito por Andreas von Bubnoff y Richard Jefferys en el ejemplar de marzo-abril de 2009 de IAVI Report.
El encuentro de este año coincidió con el 25 aniversario de la primera reunión sobre VIH/sida de los simposios de Keystone, que tuvieron lugar en 1984, tres años después de que se describieran las primeras infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana. En la sesión inaugural de la conferencia, los oradores dejaron claro que, veintiocho años más tarde, aún quedan muchos temas que abordar en la pandemia del sida. “Probablemente nos libramos del iceberg, pero bajo el agua hay una masa de hielo, y esa es la epidemia actual de sida”, afirmó Didier Trono, de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausana (Suiza), en su discurso de presentación. La doctora galardonada con el Nobel, Françoise Barré-Sinoussi, del Instituto Pasteur, señaló que los recientes desarrollos en el campo de la vacuna contra el sida ilustran la necesidad de orientar la investigación hacia nuevas direcciones. “Tenemos que volver a la ciencia básica”, indicó.
Si el aluvión de hallazgos presentados en la conferencia de este año constituye una señal, los investigadores ya están prestando atención a la llamada. La amplia diversidad de puestas al día, que van desde estudios de candidatas a vacuna en modelos animales a análisis en curso de los resultados de ensayos clínicos, debería servir para informar el desarrollo de futuras candidatas a vacuna.
STEP: Paso a paso
Susan Buchbinder, investigadora principal del ensayo STEP, dio cuenta de novedades en este tristemente conocido ensayo de fase IIb de prueba de concepto en el que se probó la candidata a vacuna de Merck, MRKAd5, basada en un adenovirus de serotipo 5 (Ad5). La inoculación de la vacuna MRKAd5 se asoció con una mayor susceptibilidad a la infección por VIH en algunas personas, específicamente los hombres que practican sexo con hombres (HSH) que no estaban circuncidados y mostraban una inmunidad previa al virus Ad5, empleado como vector para transportar fragmentos del VIH al sistema inmunitario. En su forma natural, el Ad5 provoca el resfriado común [aunque MRKAd5 no causa la infección ni por VIH ni por Ad5].En Keystone, Buchbinder describió los esfuerzos para abordar alguna de las posibles teorías a fin de explicar el aumento aparente del riesgo de infección por VIH en este grupo de voluntarios vacunados.
Un hallazgo importante fue que los voluntarios en el ensayo STEP que recibieron un placebo inactivo, en lugar de MRKAd5, y que mostraban los niveles más elevados de inmunidad previa al vector Ad5, en realidad presentaron el riesgo más bajo de infección por VIH de todos los participantes en el ensayo. Esta observación llevó a plantear la hipótesis de que, quizá, algunos factores desconocidos hicieran que las personas con un alto grado de inmunidad al Ad5 fueran menos susceptibles a la infección por VIH. Sin embargo, tras varios análisis, Buchbinder concluyó que esta relación no parecía ser cierta.
Otro factor que se consideró fue si los voluntarios que recibieron MRKAd5 presentaban un mayor riesgo de infección por VIH porque ya tenían el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2), otro virus de transmisión sexual. La infección por VHS-2 estuvo relacionada con un aumento de unas dos veces del riesgo de infección por VIH entre los participantes del ensayo, pero no explicó el mayor riesgo de infección sólo entre quienes recibieron la vacuna.
Buchbinder reveló datos nuevos sobre la ampliación del seguimiento de los participantes del STEP, de octubre de 2007 a enero de 2009, período posterior al momento de informar a los voluntarios si habían recibido MRKAd5 o un placebo (un proceso conocido como ‘desenmascaramiento’). Al principio, a los investigadores les preocupaba que, una vez se hubiera ‘desenmascarado’ el estudio, los voluntarios pudieran alterar su comportamiento y, en consecuencia, los datos reunidos dejaran de ser fiables. La doctora afirmó que, aunque hubo un ligero descenso de las actividades sexuales de alto riesgo poco después del ‘desenmascaramiento’, rápidamente volvieron al nivel observado durante el ensayo.
La tasa de infección por VIH entre los HSH siguió siendo alta, produciéndose 48 nuevas infecciones durante este período (26 entre los varones a quienes se inoculó la candidata a vacuna y 22 entre los que recibieron placebo). Buchbinder apuntó que el mayor riesgo de infección entre aquéllos a los que se administró la vacuna parecía disiparse con el tiempo. No obstante, también puso de relieve que, si bien este hallazgo podía ofrecer el consuelo relativo de que el efecto era limitado en el tiempo, los resultados deben interpretarse con cautela, debido al pequeño número de voluntarios en estos grupos. La investigadora también informó de doce infecciones más producidas entre las mujeres voluntarias (sólo se había producido una cuando se anunciaron los primeros resultados del ensayo), que se repartieron de forma homogénea entre las que recibieron MRKAd5 y aquéllas a las que se administró placebo.
Nuevas dianas para los anticuerpos
Dennis Burton, profesor en el Instituto de Investigación Scripps, presentó los resultados de un proyecto de IAVI y el Consorcio para los Anticuerpos Neutralizantes (NAC), que dirige, para identificar nuevos anticuerpos ampliamente neutralizantes [véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2007 sobre ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’]. Como parte de su estudio de investigación, conocido como Protocolo G, IAVI está reuniendo muestras de pacientes que han vivido con VIH durante al menos tres años. A continuación, se someten a prueba en el laboratorio frente a diversos virus y se aíslan de ellas los anticuerpos producidos. Después, se examinan estos anticuerpos para ver si pueden neutralizar una amplia variedad de variantes del VIH en el laboratorio.Hasta ahora, dos anticuerpos se han mostrado especialmente eficaces en la neutralización del VIH, incluso en comparación con los anticuerpos ampliamente neutralizantes ya conocidos. “Hay un gran interés en estos anticuerpos”, afirmó Burton. Un análisis más detallado pondrá de manifiesto con exactitud cómo neutralizan de forma eficaz el VIH y pueden ofrecer más dianas para las candidatas a vacuna.
La inducción con ADN no merece la pena
Dan Barouch, profesor adjunto de medicina en el Centro Médico Diaconisa Beth Israel (EE UU), presentó los resultados de un estudio con macacos rhesus en el que se probó un régimen tipo inducción-refuerzo con ADN y una candidata a vacuna basada en un adenovirus.La candidata a vacuna basada en el adenovirus de Barouch, conocida como Ad5HVR48, está compuesta casi completamente por el Ad5, excepto porque una de sus proteínas ha sido reemplazada por la proteína correspondiente de otra cepa de adenovirus (Ad48), menos prevalente en el mundo que el Ad5.
El estudio contó con 30 macacos rhesus distribuidos de forma equitativa en cinco grupos, cada uno de los cuales recibió un régimen de vacunación distinto. Más adelante, a todos los animales se les inoculó una inyección que contenía una dosis elevada del virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, el equivalente en monos al VIH). Inmediatamente después de la exposición al VIS, las respuestas de células-T fueron muy superiores en los animales a los que se inoculó el régimen tipo inducción-refuerzo con ADN/Ad5HVR48 en comparación con los que sólo recibieron Ad5HVR48. No obstante, Barouch se sorprendió al descubrir que el resultado final fue completamente diferente. Los animales a los que se administró únicamente Ad5HVR48 presentaron, en promedio, unos niveles muy inferiores de virus circulantes en sangre que los que recibieron el régimen combinado.
Después de 500 días, cuatro de los 12 animales en los grupos a los que se administró ADN/Ad5HVR48 estaban vivos, en comparación con diez de 12 en los grupos a los que sólo se inoculó Ad5HVR48 y uno de los seis a los que se administró la inyección de placebo.
El régimen combinado que probó Barouch es similar al de las candidatas a vacuna ADN/Ad5, desarrollado en el Centro para la Investigación en Vacunas (VRC), que se prevé se someterá a un ensayo de fase II con 1.200 personas denominado HVTN 505. Este ensayo [una versión más pequeña que el estudio de fase IIb de prueba de concepto conocido como PAVE 100] está siendo revisado en la actualidad por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés). Scott Hammer, el principal investigador del ensayo, recalcó que estos resultados no podrían extrapolarse directamente al régimen tipo inducción-refuerzo ADN/Ad5 del VRC. Existen varias diferencias entre las candidatas a vacuna y, además, otros estudios con monos que analizaron el régimen del VRC han ofrecido resultados distintos a los del ensayo de Barouch y sus colaboradores.
Este artículo es una adaptación de otro escrito por Andreas von Bubnoff y Richard Jefferys en el ejemplar de marzo-abril de 2009 de IAVI Report.
