Los principales investigadores en el ámbito de las vacunas del sida se reúnen para debatir las prioridades de financiación en este campo.
El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (NIAID, en sus siglas en inglés), uno de los principales organismos financiadores de las labores de investigación y desarrollo de vacunas del sida, está reevaluando sus partidas económicas por el reciente fracaso de la candidata a vacuna de Merck en el ensayo de Fase IIb de prueba de concepto (conocido como STEP), así como por las presiones que ejercen algunos científicos.
El presupuesto del NIAID se ha mantenido constante durante cinco años. Salvo que haya un aporte adicional de dinero, la cuestión es si los fondos disponibles deberían dejar de destinarse al desarrollo clínico (que implica la prueba de candidatas a vacunas en una serie de ensayos en humanos para determinar su seguridad y eficacia) para dedicarse a la investigación básica, del tipo que generalmente se realiza en laboratorios de las universidades o institutos y que sirve para orientar el diseño de futuras candidatas a vacunas. "Creo que la respuesta es un rotundo sí", afirmó Anthony Fauci, director del NIAID, durante la clausura de una cumbre de un día de duración sobre Investigación y Desarrollo de Vacunas del VIH, que tuvo lugar el 25 de marzo en Bethesda, Maryland (EE UU). "Haremos un ajuste de los recursos actuales", añadió.
Fauci declaró que le gustaría empezar destinando 10 millones de dólares a investigación básica en 2009, para financiar una nueva petición de propuestas de investigación, con el objetivo de estimular enfoques novedosos en la investigación de vacunas del sida. “Hay tantas cosas que desconocemos en este campo de las vacunas del VIH”, declaró.
El Gobierno de Estados Unidos es el principal apoyo financiero de la investigación en vacunas del sida, y el NIAID es uno de los principales beneficiarios. El pasado año, el NIAID gastó 1.500 millones de dólares en todas las áreas de investigación relacionadas con el sida. De esa cantidad, 497 millones de dólares sirvieron para financiar labores de investigación y desarrollo de vacunas del sida, el 47% se destinó a la investigación básica y el 38% financió el desarrollo clínico. El NIAID también aportará otros 300 millones de dólares a lo largo de un periodo de siete años, mediante un mecanismo de financiación distinto, al Centro de Inmunología para Vacunas del VIH/sida (CHAVI, en sus siglas en inglés), un consorcio de investigadores de universidades y hospitales universitarios que trabajan en el ámbito de las vacunas del sida.
En respuesta a una petición realizada por un grupo de científicos estadounidenses para que se recortara el presupuesto aportado por el Gobierno a toda investigación en vacunas del sida, Fauci y los más de 200 investigadores que se reunieron en la cumbre se mostraron firmes en su compromiso de trabajar para descubrir una vacuna del sida. "De ningún modo abandonaremos la investigación en vacunas del sida", declaró Fauci. "Seguiré luchando como un loco para conseguir más dinero."
Varios investigadores se hicieron eco de este sentimiento. "No existe ninguna herramienta con mayor impacto sanitario para el control y prevención de las enfermedades que las vacunas", afirmó Adel Mahmoud, de la Universidad de Princeton (Nueva Jersey, EE UU) y copresidente de la cumbre.
La distribución de los fondos entre la investigación básica y la clínica fue recientemente puesta en tela de juicio por un grupo de investigadores que se pronunciaron con franqueza, primero en una carta dirigida al NIAID y después de forma pública en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada en Estados Unidos, uno de los principales encuentros científicos anuales sobre el VIH/sida. Pidieron al NIAID que diera una mayor prioridad a la investigación básica debido a la existencia de problemas pendientes de resolver respecto al mejor modo de desarrollar una vacuna del VIH/sida.
Algunas de estas cuestiones salieron a la luz cuando la candidata a vacuna de Merck (MRKAd5) no mostró eficacia ni en la prevención de la infección por VIH ni en la modulación de la cantidad de virus en sangre (carga viral) en aquellos voluntarios que se infectaron por VIH a pesar de la vacunación (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre-noviembre 2007, '¿Un paso atrás?'). Posteriormente, las cosas empeoraron cuando en el ensayo STEP se informó de que en determinados subgrupos de personas (principalmente hombres sin circuncidar que presentaban inmunidad preexistente frente al virus del resfriado modificado empleado como vector de la vacuna), las que habían recibido la vacuna mostraron una tendencia hacia una mayor tasa de infección por VIH (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2008 sobre ‘Entender los datos bioestadísticos y el ensayo STEP’). Este ensayo estuvo financiado en parte por el NIAID.
Aún no existe una explicación para el fracaso de la candidata a vacuna o del posible efecto que tuvo la vacunación sobre el riesgo de infección por VIH. De cualquier modo, a la luz de los resultados, expertos en el tema empezaron a examinar críticamente la actual línea de producción clínica, así como las estrategias para estimular una inmunidad protectora frente al VIH. "Está claro que el campo se encuentra en una encrucijada", afirmó Warner Greene, director del Instituto de Virología e Inmunología de Gladstone y copresidente de la cumbre.
Después de los resultados del ensayo STEP, el NIAID pospuso el inicio de un gran ensayo de Fase IIb de prueba de concepto conocido como PAVE 100, para evaluar un régimen tipo inducción-refuerzo con dos candidatas a vacunas desarrolladas por investigadores del Centro de Investigación de Vacunas (VCR, en sus siglas en inglés) del NIAID, una de las cuales emplea un vector adenovirus de serotipo 5 (Ad5), similar al utilizado por la candidata de Merck (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre-noviembre 2007 '¿Un paso atrás?'). Actualmente se está debatiendo si este ensayo debe seguir adelante y, en caso afirmativo, de qué manera. "Se va a examinar todo al detalle", declaró Fauci. "Tenemos que prestar mucha más atención a estos ensayos clínicos, tanto en su diseño como en su alcance", añadió.
Fauci apuntó la posibilidad de proseguir con una versión reducida del ensayo PAVE 100 y así liberar un dinero que podría destinarse a la investigación básica. "Los ensayos cuestan más dinero que las becas", declaró, para añadir que la realización de ese ensayo con 3.000 voluntarios, en lugar de los 8.000 inicialmente planeados, ahorraría entre 35 y 60 millones de dólares a lo largo de siete años.
Durante la mencionada cumbre se trataron diversos aspectos aún poco conocidos en el ámbito del descubrimiento de las vacunas del sida. Entre ellos, se habló de la necesidad de entender mejor la inmunidad mucosal y su papel en la protección frente a la infección por VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de enero de 2008 sobre ‘Entender la transmisión del VIH’), de la capacidad de algunas especies de primates no humanos de controlar de forma eficaz la infección por un virus similar al VIH que afecta a los monos (conocido como virus de la inmunodeficiencia símica [VIS]), de los primeros acontecimientos que suceden durante la transmisión e infección por VIH/VIS y de cómo inducir unos anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de febrero de 2007 sobre ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’).
“El principal reto es determinar qué es una vacuna prometedora”, declaró Rafi Ahmed, un experto en inmunología de la Universidad de Emory (Atlanta, EE UU), que puso énfasis en la importancia de desarrollar vacunas que puedan estimular la producción de anticuerpos neutralizantes contra el VIH, una tarea que se ha resistido a los investigadores durante muchos años. Las candidatas como la MRKAd5 y las desarrolladas por el VCR inducen principalmente (si no exclusivamente) respuestas de células T frente al VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ en este número). Ahmed sugiere que sólo se deberían dejar pasar a la fase de ensayos de eficacia a aquellas candidatas que sean capaces de inducir respuestas tanto de células T como de anticuerpos neutralizantes. “Los conceptos de vacuna que sólo estimulen un brazo del sistema inmunológico están destinados a fracasar”, añadió.
Sin embargo, esto no significa que se deba detener por completo el desarrollo clínico. Casi todo el mundo está de acuerdo en que los ensayos clínicos de Fase I y II siguen siendo necesarios. “Tenemos mucho que aprender de la investigación clínica”, declaró Alan Bernstein, nombrado recientemente director ejecutivo de la Coalición Mundial para las Vacunas del VIH/sida. Varios participantes abogaron para que se tendieran más puentes entre la investigación básica y la clínica para asegurarse de que cada una recibe información de la otra. Para conseguir esto, Scott Hammer, de la Universidad de Columbia (EE UU), declaró que es necesario “un sistema de ensayos clínicos ágil y que trabaje en colaboración”. “Se ha de poner más énfasis en la investigación básica”, declaró Ahmed, pero “no debería hacerse a costa de poner en peligro la infraestructura clínica”.
En una sesión dedicada a los puntos fuertes y débiles de los actuales modelos con animales en la infección por VIH y su papel en el descubrimiento de la vacuna, Louis Picker, de la Universidad de la Salud y de las Ciencias de Oregón (EE UU), declaró que cualquier enfoque racional del desarrollo de vacunas del sida debería pasar por un aprovechamiento completo del modelo con primates no humanos.
Algunos investigadores apuestan por que las candidatas a vacunas pasen por extensas pruebas preclínicas, empleando VIS en primates no humanos, a fin de poder dar prioridad a las que sean más prometedoras antes de pasar a los ensayos clínicos (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre de 2006 sobre ‘Comprender el desarrollo preclínico de la vacuna del SIDA’). Sin embargo, otros se muestran reacios a aprobar este papel de “barrera” para el modelo con primates no humanos. Julie Overbaugh, del Centro para la Investigación en Cáncer Fred Hutchinson, argumentó que ninguno de los modelos con monos ha validado su capacidad para predecir la eficacia de una vacuna en humanos. “[El modelo con primates no humanos] no debería emplearse únicamente para detener o dejar pasar las vacunas”, afirmó Seth Berkley, presidente y director general de IAVI.
Si hubo una cuestión que suscitó un acuerdo casi unánime, fue la necesidad de contar con enfoques más creativos en el descubrimiento de las vacunas. Carl Dieffenbach, director de la División sobre sida del NIAID, declaró que, en 2007, el NIAID financió todas las becas de investigación “meritorias” que se solicitaron para la investigación de vacunas del VIH. Dijo que no se debió tanto a una cuestión de cantidad de fondos disponibles como a la “escasez de ideas originales”.
“Las cosas más sencillas ya han sido probadas”, declaró James Hoxie, de la Universidad de Pennsylvania (EE UU). Hay varios programas de innovación actualmente en marcha en este campo, incluyendo los de IAVI y la Fundación Bill y Melinda Gates, pero aún son necesarios otros mecanismos para respaldar la investigación novedosa, según muchas de las personas que acudieron a la cumbre. Bruce Walker, de la Universidad de Harvard (EE UU), declaró que el problema no era aportar ideas innovadoras, sino contar realmente con el dinero para someterlas a prueba. Algunas iniciativas para animar la innovación fueron la inscripción de jóvenes científicos en la investigación de vacunas del sida y también la colaboración con investigadores de disciplinas externas, pero relacionadas. La esperanza es que los jóvenes científicos puedan aportar una perspectiva fresca a un problema que ya tiene 25 años. “El siguiente paso auténtico tendrá lugar fuera de esta sala”, declaró Mahmoud.
Aunque este punto se mencionó repetidamente a lo largo del día, la cuestión de cómo atraer a los jóvenes investigadores quedó en gran medida sin respuesta. “Tenemos que encontrar mecanismos para inscribir a gente joven en este campo y no simplemente hablar de ello”, declaró Dennis Burton, del Instituto de Investigación Scripps. No obstante, futuras sesiones quizá sirvan para ofrecer una mayor orientación sobre este tema. Fauci declaró que este encuentro constituía sólo el primer paso y que el descubrimiento del equilibrio correcto entre investigación básica y clínica supondría un proceso iterativo. “Acabamos de empezar”, añadió Hoxie.
El presupuesto del NIAID se ha mantenido constante durante cinco años. Salvo que haya un aporte adicional de dinero, la cuestión es si los fondos disponibles deberían dejar de destinarse al desarrollo clínico (que implica la prueba de candidatas a vacunas en una serie de ensayos en humanos para determinar su seguridad y eficacia) para dedicarse a la investigación básica, del tipo que generalmente se realiza en laboratorios de las universidades o institutos y que sirve para orientar el diseño de futuras candidatas a vacunas. "Creo que la respuesta es un rotundo sí", afirmó Anthony Fauci, director del NIAID, durante la clausura de una cumbre de un día de duración sobre Investigación y Desarrollo de Vacunas del VIH, que tuvo lugar el 25 de marzo en Bethesda, Maryland (EE UU). "Haremos un ajuste de los recursos actuales", añadió.
Fauci declaró que le gustaría empezar destinando 10 millones de dólares a investigación básica en 2009, para financiar una nueva petición de propuestas de investigación, con el objetivo de estimular enfoques novedosos en la investigación de vacunas del sida. “Hay tantas cosas que desconocemos en este campo de las vacunas del VIH”, declaró.
El Gobierno de Estados Unidos es el principal apoyo financiero de la investigación en vacunas del sida, y el NIAID es uno de los principales beneficiarios. El pasado año, el NIAID gastó 1.500 millones de dólares en todas las áreas de investigación relacionadas con el sida. De esa cantidad, 497 millones de dólares sirvieron para financiar labores de investigación y desarrollo de vacunas del sida, el 47% se destinó a la investigación básica y el 38% financió el desarrollo clínico. El NIAID también aportará otros 300 millones de dólares a lo largo de un periodo de siete años, mediante un mecanismo de financiación distinto, al Centro de Inmunología para Vacunas del VIH/sida (CHAVI, en sus siglas en inglés), un consorcio de investigadores de universidades y hospitales universitarios que trabajan en el ámbito de las vacunas del sida.
En respuesta a una petición realizada por un grupo de científicos estadounidenses para que se recortara el presupuesto aportado por el Gobierno a toda investigación en vacunas del sida, Fauci y los más de 200 investigadores que se reunieron en la cumbre se mostraron firmes en su compromiso de trabajar para descubrir una vacuna del sida. "De ningún modo abandonaremos la investigación en vacunas del sida", declaró Fauci. "Seguiré luchando como un loco para conseguir más dinero."
Varios investigadores se hicieron eco de este sentimiento. "No existe ninguna herramienta con mayor impacto sanitario para el control y prevención de las enfermedades que las vacunas", afirmó Adel Mahmoud, de la Universidad de Princeton (Nueva Jersey, EE UU) y copresidente de la cumbre.
Retroceso
La distribución de los fondos entre la investigación básica y la clínica fue recientemente puesta en tela de juicio por un grupo de investigadores que se pronunciaron con franqueza, primero en una carta dirigida al NIAID y después de forma pública en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada en Estados Unidos, uno de los principales encuentros científicos anuales sobre el VIH/sida. Pidieron al NIAID que diera una mayor prioridad a la investigación básica debido a la existencia de problemas pendientes de resolver respecto al mejor modo de desarrollar una vacuna del VIH/sida.
Algunas de estas cuestiones salieron a la luz cuando la candidata a vacuna de Merck (MRKAd5) no mostró eficacia ni en la prevención de la infección por VIH ni en la modulación de la cantidad de virus en sangre (carga viral) en aquellos voluntarios que se infectaron por VIH a pesar de la vacunación (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre-noviembre 2007, '¿Un paso atrás?'). Posteriormente, las cosas empeoraron cuando en el ensayo STEP se informó de que en determinados subgrupos de personas (principalmente hombres sin circuncidar que presentaban inmunidad preexistente frente al virus del resfriado modificado empleado como vector de la vacuna), las que habían recibido la vacuna mostraron una tendencia hacia una mayor tasa de infección por VIH (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de febrero de 2008 sobre ‘Entender los datos bioestadísticos y el ensayo STEP’). Este ensayo estuvo financiado en parte por el NIAID.
Aún no existe una explicación para el fracaso de la candidata a vacuna o del posible efecto que tuvo la vacunación sobre el riesgo de infección por VIH. De cualquier modo, a la luz de los resultados, expertos en el tema empezaron a examinar críticamente la actual línea de producción clínica, así como las estrategias para estimular una inmunidad protectora frente al VIH. "Está claro que el campo se encuentra en una encrucijada", afirmó Warner Greene, director del Instituto de Virología e Inmunología de Gladstone y copresidente de la cumbre.
Después de los resultados del ensayo STEP, el NIAID pospuso el inicio de un gran ensayo de Fase IIb de prueba de concepto conocido como PAVE 100, para evaluar un régimen tipo inducción-refuerzo con dos candidatas a vacunas desarrolladas por investigadores del Centro de Investigación de Vacunas (VCR, en sus siglas en inglés) del NIAID, una de las cuales emplea un vector adenovirus de serotipo 5 (Ad5), similar al utilizado por la candidata de Merck (véase el artículo de ‘Lo más destacado’ del VAX de octubre-noviembre 2007 '¿Un paso atrás?'). Actualmente se está debatiendo si este ensayo debe seguir adelante y, en caso afirmativo, de qué manera. "Se va a examinar todo al detalle", declaró Fauci. "Tenemos que prestar mucha más atención a estos ensayos clínicos, tanto en su diseño como en su alcance", añadió.
Fauci apuntó la posibilidad de proseguir con una versión reducida del ensayo PAVE 100 y así liberar un dinero que podría destinarse a la investigación básica. "Los ensayos cuestan más dinero que las becas", declaró, para añadir que la realización de ese ensayo con 3.000 voluntarios, en lugar de los 8.000 inicialmente planeados, ahorraría entre 35 y 60 millones de dólares a lo largo de siete años.
Identificación de las prioridades de investigación
Durante la mencionada cumbre se trataron diversos aspectos aún poco conocidos en el ámbito del descubrimiento de las vacunas del sida. Entre ellos, se habló de la necesidad de entender mejor la inmunidad mucosal y su papel en la protección frente a la infección por VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de enero de 2008 sobre ‘Entender la transmisión del VIH’), de la capacidad de algunas especies de primates no humanos de controlar de forma eficaz la infección por un virus similar al VIH que afecta a los monos (conocido como virus de la inmunodeficiencia símica [VIS]), de los primeros acontecimientos que suceden durante la transmisión e infección por VIH/VIS y de cómo inducir unos anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de febrero de 2007 sobre ‘Entender los anticuerpos neutralizantes’).
“El principal reto es determinar qué es una vacuna prometedora”, declaró Rafi Ahmed, un experto en inmunología de la Universidad de Emory (Atlanta, EE UU), que puso énfasis en la importancia de desarrollar vacunas que puedan estimular la producción de anticuerpos neutralizantes contra el VIH, una tarea que se ha resistido a los investigadores durante muchos años. Las candidatas como la MRKAd5 y las desarrolladas por el VCR inducen principalmente (si no exclusivamente) respuestas de células T frente al VIH (véase ‘Cuestiones Básicas’ en este número). Ahmed sugiere que sólo se deberían dejar pasar a la fase de ensayos de eficacia a aquellas candidatas que sean capaces de inducir respuestas tanto de células T como de anticuerpos neutralizantes. “Los conceptos de vacuna que sólo estimulen un brazo del sistema inmunológico están destinados a fracasar”, añadió.
Sin embargo, esto no significa que se deba detener por completo el desarrollo clínico. Casi todo el mundo está de acuerdo en que los ensayos clínicos de Fase I y II siguen siendo necesarios. “Tenemos mucho que aprender de la investigación clínica”, declaró Alan Bernstein, nombrado recientemente director ejecutivo de la Coalición Mundial para las Vacunas del VIH/sida. Varios participantes abogaron para que se tendieran más puentes entre la investigación básica y la clínica para asegurarse de que cada una recibe información de la otra. Para conseguir esto, Scott Hammer, de la Universidad de Columbia (EE UU), declaró que es necesario “un sistema de ensayos clínicos ágil y que trabaje en colaboración”. “Se ha de poner más énfasis en la investigación básica”, declaró Ahmed, pero “no debería hacerse a costa de poner en peligro la infraestructura clínica”.
Entre ratones y hombres
En una sesión dedicada a los puntos fuertes y débiles de los actuales modelos con animales en la infección por VIH y su papel en el descubrimiento de la vacuna, Louis Picker, de la Universidad de la Salud y de las Ciencias de Oregón (EE UU), declaró que cualquier enfoque racional del desarrollo de vacunas del sida debería pasar por un aprovechamiento completo del modelo con primates no humanos.
Algunos investigadores apuestan por que las candidatas a vacunas pasen por extensas pruebas preclínicas, empleando VIS en primates no humanos, a fin de poder dar prioridad a las que sean más prometedoras antes de pasar a los ensayos clínicos (véase ‘Cuestiones Básicas’ del VAX de octubre de 2006 sobre ‘Comprender el desarrollo preclínico de la vacuna del SIDA’). Sin embargo, otros se muestran reacios a aprobar este papel de “barrera” para el modelo con primates no humanos. Julie Overbaugh, del Centro para la Investigación en Cáncer Fred Hutchinson, argumentó que ninguno de los modelos con monos ha validado su capacidad para predecir la eficacia de una vacuna en humanos. “[El modelo con primates no humanos] no debería emplearse únicamente para detener o dejar pasar las vacunas”, afirmó Seth Berkley, presidente y director general de IAVI.
Flujo de ideas
Si hubo una cuestión que suscitó un acuerdo casi unánime, fue la necesidad de contar con enfoques más creativos en el descubrimiento de las vacunas. Carl Dieffenbach, director de la División sobre sida del NIAID, declaró que, en 2007, el NIAID financió todas las becas de investigación “meritorias” que se solicitaron para la investigación de vacunas del VIH. Dijo que no se debió tanto a una cuestión de cantidad de fondos disponibles como a la “escasez de ideas originales”.
“Las cosas más sencillas ya han sido probadas”, declaró James Hoxie, de la Universidad de Pennsylvania (EE UU). Hay varios programas de innovación actualmente en marcha en este campo, incluyendo los de IAVI y la Fundación Bill y Melinda Gates, pero aún son necesarios otros mecanismos para respaldar la investigación novedosa, según muchas de las personas que acudieron a la cumbre. Bruce Walker, de la Universidad de Harvard (EE UU), declaró que el problema no era aportar ideas innovadoras, sino contar realmente con el dinero para someterlas a prueba. Algunas iniciativas para animar la innovación fueron la inscripción de jóvenes científicos en la investigación de vacunas del sida y también la colaboración con investigadores de disciplinas externas, pero relacionadas. La esperanza es que los jóvenes científicos puedan aportar una perspectiva fresca a un problema que ya tiene 25 años. “El siguiente paso auténtico tendrá lugar fuera de esta sala”, declaró Mahmoud.
Aunque este punto se mencionó repetidamente a lo largo del día, la cuestión de cómo atraer a los jóvenes investigadores quedó en gran medida sin respuesta. “Tenemos que encontrar mecanismos para inscribir a gente joven en este campo y no simplemente hablar de ello”, declaró Dennis Burton, del Instituto de Investigación Scripps. No obstante, futuras sesiones quizá sirvan para ofrecer una mayor orientación sobre este tema. Fauci declaró que este encuentro constituía sólo el primer paso y que el descubrimiento del equilibrio correcto entre investigación básica y clínica supondría un proceso iterativo. “Acabamos de empezar”, añadió Hoxie.
