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  1. VAX: Boletín sobre Vacunas del SIDA 4, abril 2008

Entender las respuestas inmunitarias celulares

¿Qué sabemos de las respuestas inmunitarias celulares frente al VIH?

El sistema inmunitario humano emplea respuestas tanto innatas como adaptativas para combatir patógenos, como virus y bacterias. Las respuestas inmunitarias innatas siempre están activadas y pueden actuar con rapidez, por lo general en un período de horas, para rechazar o ayudar a limitar los efectos de una infección inicial. Si es necesaria más ayuda, entran en acción las respuestas inmunitarias adaptativas (que incluyen tanto respuestas de anticuerpos como celulares). Estas defensas requieren más tiempo para activarse, ya que están diseñadas para actuar contra un patógeno específico.

El sistema de defensa genera respuestas inmunitarias de anticuerpos y celulares específicas frente al VIH. Ambas son críticas a la hora de prevenir o controlar la infección, motivo por el que tienen gran interés para el campo de la vacuna del sida.

Los anticuerpos son moléculas con forma de ‘Y’ que actúan principalmente uniéndose a los virus para evitar que éstos infecten las células (véase 'Cuestiones básicas' del VAX de febrero de 2007 sobre 'Entender los anticuerpos neutralizantes'). Una vez infectadas las células, entran en juego las respuestas inmunitarias celulares. Estas respuestas están formadas por un conjunto de células defensivas conocidas como células T CD4 cooperantes que coordinan las actividades de las células T CD8 activadas, conocidas como linfocitos T citotóxicos (LTC) y que pueden matar a las células ya infectadas por el virus.

El papel de las respuestas inmunitarias celulares en la infección por VIH es complejo debido a que las propias células que actúan para limitar la infección son aquéllas que sufren de forma preferente el ataque del virus, que infecta las células T CD4 y daña gravemente la capacidad de contraataque del sistema inmunitario. Sin embargo, tanto las células T CD4 como las CD8 siguen de­sempeñando un papel crucial en el control de la infección por VIH y, por tanto, es probable que sean importantes para el desarrollo de una vacuna del sida. Actualmente se están investigando los tipos ideales de respuestas inmunitarias de anticuerpos y celulares que las vacunas deberían inducir para prevenir o controlar mejor la infección por VIH.

Inducción de las respuestas de células T


El desarrollo de candidatas a vacunas capaces de inducir respuestas de anticuerpos neutralizantes contra el VIH es una tarea que plantea muchos retos y, hasta ahora, todas las estrategias probadas han fracasado. Sin embargo, se han identificado varias candidatas a vacunas que pueden inducir una respuesta inmunitaria celular frente al VIH, tanto de células T CD4 como de CD8. Muchas de estas vacunas han sido evaluadas en ensayos clínicos, como es el caso de la candidata a vacuna de Merck (MRKAd5), recientemente probada en el ensayo STEP (véase el ‘Informe especial’ del VAX de septiembre de 2007).

Por lo general, lo que se mide es la intensidad de la respuestas inmunitarias celulares inducidas por las distintas vacunas, así como la capacidad de estas células para segregar citocinas, que son proteínas producidas por las células inmunitarias en respuesta a las agresiones de virus o bacterias (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de agosto de 2007 sobre ‘Entender la capacidad inmunogénica’). Antes de pasar al ensayo de Fase IIb de prueba de concepto, la candidata MRKAd5 de Merck había logrado inducir que las células T segregaran una citocina conocida como interferón gamma (IFN-γ) en un número de personas superior al conseguido por cualquier candidata probada en ensayos clínicos de Fase I. En los ensayos de Fase I, el 80% de las personas que recibieron MRKAd5, que no poseían niveles elevados de inmunidad preexistente frente al virus del resfriado empleado como vector, desarrollaron células T que segregaron IFN-γ.

Después de recibir MRKAd5, la mayor parte de las personas en el ensayo STEP también desarrollaron una respuesta de células T CD4 y CD8 frente al virus. Sin embargo estas respuestas inmunitarias no bastaron para proteger frente a la infección. Hasta ahora no se ha observado ninguna correlación entre la intensidad de la respuestas inmunitarias específicas frente al VIH en las personas que recibieron la vacuna y el hecho de infectarse o no posteriormente por el virus debido a los comportamientos de riesgo, como el sexo sin protección con una pareja con VIH o el uso de drogas inyectables.

También se ha descubierto que la cantidad de respuestas de células T no parece estar correlacionada con el control del virus en algunas personas infectadas, conocidas como controladores de élite. Los controladores de élite son un grupo de no progresores a largo plazo que a pesar de estar infectados por VIH tienen unos niveles de carga viral muy bajos y no desarrollan el sida aunque no reciban terapia antirretroviral (véase ‘Cuestiones básicas’ del VAX de septiembre 2006 sobre ‘Entender los no progresores a largo plazo’). La magnitud de las respuestas inmunitarias celulares específicas frente al VIH es realmente menor en el caso de los controladores de élite que la observada en personas con niveles de carga viral típicos y cuya infección progresa a un ritmo normal.

Cantidad frente a calidad


En conjunto, estos hallazgos indican que la magnitud de la respuesta de células T podría no ser el factor clave ni en la prevención ni el control de la infección por VIH, sino que parece que es mucho más importante la capacidad de esas células para realizar una función determinada. Algunos expertos en inmunología sugieren que lo que cuenta no es tanto la intensidad de la respuesta inicial de células T frente a la vacunación como la capacidad de estas células para multiplicarse posteriormente, cuando el organismo se encuentra con el patógeno contra el que fue vacunado.

También se está estudiando la capacidad directa de las células T inducidas por una candidata a vacuna del sida para matar las células infectadas por el virus. Las células T de los participantes que han recibido una vacuna del sida pueden extraerse para comprobar in vitro si son realmente capaces de acabar con las células infectadas, Actualmente se está empleando este método como criterio para dar prioridad en ensayos clínicos de Fase I a las candidatas a vacunas que presenten un mejor comportamiento.

Otro enfoque es el estudio de diferentes vectores virales y bacterianos que podrían emplearse en candidatas a vacunas para ver si son capaces de inducir distintos tipos de respuestas de las células T. Se han realizado experimentos preclínicos con ratones para comparar las células T inducidas por distintos vectores virales. Los resultados indican que la elección del vector afecta al tipo de células T inducido por la vacunación.

Por último, se están estudiando las características de las respuestas de células T que sí son eficaces en otras infecciones virales en las que las respuestas inmunitarias celulares son, al menos en parte, responsables de la protección. Se espera así determinar qué tipos de células T debería inducir idealmente una candidata a vacuna del sida. La investigación de las respuestas de las células T frente al VIH, así como contra otros patógenos, arrojará más luz sobre estas cuestiones y ayudará a diseñar vacunas contra el sida más eficaces.

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