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  1. Actualización en Tratamientos

Cuarto Boletín Especial CROI 2022: Miércoles

Boletín realizado por NAM/Aidsmap.com para cubrir las noticias más destacadas de la XXIX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2022).

Temas del miércoles, 23 de febrero de 2022:

Más pruebas que respaldan la reutilización de tenofovir en tratamientos de segunda línea

El doctor Lloyd Mulenga (abajo a la izquierda) y el profesor Nick Paton (abajo a la derecha), en la CROI 2022.

El doctor Lloyd Mulenga (abajo a la izquierda) y el profesor Nick Paton (abajo a la derecha), en la CROI 2022.

El tratamiento de segunda línea con dolutegravir más la reutilización de tenofovir y lamivudina resulta superior al uso de un tratamiento basado en inhibidores de la proteasa con una nueva combinación base de análogos de nucleósido, según ha revelado un equipo de investigadores.

El doctor Lloyd Mulenga y el profesor Nick Paton presentaron los resultados de dos estudios realizados en el África subsahariana en el transcurso de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2022)

Las actuales recomendaciones de tratamiento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) proponen el uso de dolutegravir en los regímenes de segunda línea en entornos con recursos limitados. También aconsejan la inclusión de un nuevo fármaco de la familia de los análogos de nucleósido en dicho régimen. Teniendo en cuenta que la mayor parte de las personas en tratamiento de primera línea toman tenofovir, esto implicaría pasar a utilizar zidovudina, un fármaco con peor perfil de tolerancia.

El estudio VISEND contó con la participación de 1.201 personas en Zambia que estaban tomando un régimen que no estaba funcionando, basado en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) junto con tenofovir y lamivudina.

En el brazo A del estudio, 418 personas con una carga viral por debajo de 1.000 copias/mL fueron asignadas de forma aleatoria para recibir una combinación “TLD” (según las siglas de sus componentes: tenofovir disoproxil fumarato [TDF], lamivudina y dolutegravir) o una combinación “TAFED” (con la nueva formulación de tenofovir [tenofovir alafenamida; TAF], emtricitabina y dolutegravir).

Por su parte, en el brazo B, 783 personas con una carga viral superior a 1.000 copias/mL fueron asignadas aleatoriamente para recibir TLD, TAFED, zidovudina/lamivudina más atazanavir/ritonavir, o zidovudina/lamivudina más lopinavir/ritonavir.

A la semana 48, se comprobó que en el brazo A el 76% de las personas que tomaban TAFED y el 81% de las que recibían TLD tenían una carga viral por debajo de 50 copias/mL. En el brazo B, el 82% de las personas que tomaban TAFED, el 72% de las que tomaban TLD, el 71% de las que recibían atazanavir/ritonavir y el 56% de las que tomaban lopinavir/ritonavir tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL.

Entre las personas con cargas virales basales por encima de 1.000 copias/mL, tanto el régimen TAFED como el TLD demostraron su superioridad en cuanto a supresión de la carga viral en comparación con los regímenes basados en inhibidores de la proteasa potenciados.

Por otro lado, un segundo ensayo (denominado NADIA) comparó el cambio a dolutegravir o darunavir sin realizar una prueba de resistencia en personas que experimentaban un rebote viral superior a 1.000 copias/mL con un régimen basado en efavirenz. También se estudió si la reutilización de tenofovir y lamivudina en el tratamiento de segunda línea resultaba inferior al cambio a otro con base de zidovudina y lamivudina.

Los resultados presentados en la CROI 2022, correspondientes a la semana 96, evidenciaron que dolutegravir era no inferior a darunavir potenciado. Mientras que a la semana 48 la base de la combinación tenofovir/lamivudina era no inferior a zidovudina/lamivudina, a la semana 96 se observó que la combinación tenofovir/lamivudina era superior. El rebote viral fue más frecuente en el grupo de zidovudina que en el de tenofovir y el desarrollo de mutaciones de resistencia de alto nivel a dolutegravir se produjo con mayor frecuencia en el grupo de zidovudina.

¿A qué se debe el fracaso de una vacuna frente al VIH en el ensayo Imbokodo?

La doctora Glenda Gray (abajo a la derecha), en la CROI 2022

La doctora Glenda Gray (abajo a la derecha), en la CROI 2022.

Un régimen de vacunación experimental frente al VIH probado en un ensayo de gran tamaño realizado en el África meridional no consiguió proteger a las jóvenes frente a dicho virus, lo que se añade al largo historial de decepciones en el campo de las vacunas frente al VIH.

El ensayo Imbokodo (HVTN 705), de fase 2b e iniciado en 2017, contó con la participación de más de 2.600 mujeres jóvenes, de entre 18 y 35 años, en situación de alto riesgo de adquirir el VIH y procedentes de Malaui, Mozambique, Sudáfrica, Zambia y Zimbabue. Las participantes en el estudio fueron asignadas de forma aleatoria para recibir, a lo largo de un año, bien cuatro dosis de la vacuna Ad26.Mos4.HIV o bien un placebo inyectable. Esta vacuna utilizaba un vector adenovirus tipo 26 (responsable del resfriado común) para administrar un “mosaico” (diseñado por ordenador) de antígenos procedentes de diferentes cepas del VIH. En la tercera y cuarta visitas, las personas incluidas en el grupo de la vacuna también recibieron inoculaciones de refuerzo.

Como ya se indicó con anterioridad, el ensayo se interrumpió en agosto de 2021, antes de lo previsto, al comprobarse que los resultados del análisis primario indicaban que la eficacia de la vacuna era del 25,2%. Según los expertos en salud pública, para poder frenar la pandemia, la vacuna tendría que alcanzar al menos un 50% de eficacia.

Al presentar datos adicionales en la CROI 2022, la doctora Glenda Gray (del Consejo de Investigación Médica Sudafricano) señaló que la vacuna no redujo significativamente las tasas de infección por el VIH en ningún grupo de edad. No obstante, se observó un indicio de una mayor eficacia en el caso de mujeres de mayor edad.

Existe un ensayo paralelo a este, denominado Mosaico, que sigue en marcha. En él se está probando la misma vacuna de inducción, con una vacuna de refuerzo diferente en casi 4.000 hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres (GBHSH) y mujeres transexuales en América del Norte y del Sur y Europa.

Siguen los resultados prometedores de lenacapavir de acción prolongada

El profesor Samir Gupta (arriba a la derecha), en la CROI 2022.

El profesor Samir Gupta (arriba a la derecha), en la CROI 2022.

Lenacapavir (un fármaco de acción prologada de la familia de los inhibidores de la cápside del VIH que podría administrarse cada seis meses) sigue mostrando buenas tasas de supresión de la carga viral, tanto en personas que inician tratamiento antirretroviral por primera vez como en las que cuentan con un gran historial de tratamiento con virus multirresistente a fármacos, según los resultados de unos estudios presentados en la CROI 2022.

El lenacapavir impide la correcta formación de la cápside del VIH (la cubierta en forma de cono que rodea el material genético del virus) e interfiere en distintas etapas del ciclo vital del virus. Al funcionar de forma diferente a los fármacos existentes, sigue siendo activo frente a los virus que ya han desarrollado resistencia a otras familias de antirretrovirales.

En el ensayo CALIBRATE, de fase 2, se está evaluando el uso de lenacapavir como componente de un tratamiento antirretroviral de primera línea. En la CROI, el profesor Samir Gupta, de la Universidad de Indiana (EE UU), presentó los resultados a la semana 54, que reflejan que el 90% de las personas integrantes del grupo de tratamiento 1 (que reciben inyecciones de lenacapavir cada seis meses junto con tenofovir alafenamida [TAF] por vía oral de forma diaria) y el 85% de las que forman los grupos de tratamiento 2 (que reciben inyecciones de lenacapavir cada seis meses más bictegravir oral de forma diaria) y 3 (que, de forma diaria, reciben una combinación oral compuesta por comprimidos de lenacapavir más TAF/emtricitabina) tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL, al igual que el 92% de las personas del grupo de control (que tomaban diariamente, por vía oral, bictegravir/TAF/emtricitabina).

Además de las elevadas tasas de supresión viral, las personas de los cuatro grupos experimentaron un aumento similar del recuento de CD4: 206, 212, 220 y 193 células/mm3, respectivamente. El tratamiento con lenacapavir fue en general seguro y bien tolerado.

En el ensayo de fase 2/3 CAPELLA se está probando el uso de lenacapavir en personas con un historial dilatado de tratamientos. En él participaron 72 personas cuyo virus presentaba resistencia al menos a dos fármacos de tres de las cuatro principales familias de antirretrovirales. Las personas estaban en tratamiento antirretroviral pero no podían mantener la carga viral indetectable y alrededor de dos tercios presentaban un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3.

Las primeras 36 personas participantes fueron asignadas de forma aleatoria para añadir lenacapavir oral o un placebo al régimen fracasado que estaban tomando, durante 14 días. A continuación, se ofreció a todas las personas el uso de lenacapavir administrado por inyección subcutánea cada seis meses, además de un régimen base optimizado seleccionado en función de los resultados de las pruebas de resistencia. Por su parte, otras 36 personas de una cohorte abierta no aleatorizada recibieron lenacapavir más un régimen base optimizado desde el principio (aunque comenzando por una fase de inducción oral de 14 días antes de pasar a las inyecciones).

En la pasada edición de la CROI, un equipo de investigadores había informado de que, tras el periodo inicial de 14 días, el 88% de las personas en el grupo de lenacapavir experimentaron un descenso de al menos 0,5log en sus niveles de carga viral, frente al 17% del grupo de placebo.

Un póster presentado en la CROI de este año ofreció resultados actualizados. En la cohorte abierta, a las 26 semanas, el 81% de las personas tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL. Por su parte, en la cohorte aleatoria, el 83% de los participantes tenía una carga viral inferior a 50 copias/mL a la semana 52.

Con el tiempo, la proporción de personas con un recuento de CD4 muy bajo (inferior a 50 células/mm3) se redujo del 22% al 3%, mientras que la proporción con un recuento adecuado (200 células/mm3 o más) aumentó de forma constante, pasando del 25% al 60%.

Los resultados de estos dos estudios demuestran que lenacapavir tiene potencial para ser utilizado como componente de un régimen de tratamiento de acción prolongada, pero hoy por hoy no se dispone de otros antirretrovirales que puedan administrarse con un intervalo tan dilatado. También están en marcha estudios para probar como profilaxis preexposición (PrEP) el uso de inyecciones de lenacapavir dos veces al año.

¿Hay un descenso de los trastornos neurológicos asociados al VIH debido a los antirretrovirales más modernos?

La doctora Ilaria Mastrorosa (abajo a la izquierda), en la CROI 2022.

La doctora Ilaria Mastrorosa (abajo a la izquierda), en la CROI 2022.

La prevalencia del trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND, en sus siglas en inglés) ha disminuido en la última década entre las personas seropositivas que toman tratamiento antirretroviral, según se desprende de un estudio presentado en la CROI 2022.

El trastorno HAND se diagnostica mediante pruebas de funciones como la de atención o de memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento mental, la memoria y la motricidad fina. La doctora Ilaria Mastrorosa, junto con un equipo de colaboradores, analizó los perfiles neurocognitivos de 1.365 personas con el VIH en Italia que recibían terapia antirretroviral entre 2009 y 2020.

La mayoría de las personas participantes eran hombres, tenían entre 40 y 50 años y la mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico del VIH era de diez años.

En general, la prevalencia de HAND en el estudio fue del 22%. No obstante, ese porcentaje se redujo a lo largo del tiempo, pasando del 38% en 2009-2011 al 16% en 2018-2020. Como es lógico, la prevalencia de HAND fue mucho mayor en el caso de las personas que presentaban un déficit de memoria, atención o concentración (40%) que en el resto de participantes (13%).

Las tasas más bajas de HAND estuvieron relacionadas con una edad más joven, un mayor nivel educativo, un recuento de células CD4 más elevado en ese momento y a la realización de pruebas en los últimos años. También se observaron tasas más bajas entre las personas que tomaban terapias duales y regímenes basados en inhibidores de la integrasa, lo que sugiere que en el descenso observado podrían desempeñar un papel los antirretrovirales con mayor eficacia virológica y su uso resulta más tolerable.

PrEP inyectable: aparición de casos que podrían haberse detectado con anterioridad

La profesora Susan Eshleman (arriba a la derecha), en la CROI 2022.

La profesora Susan Eshleman (arriba a la derecha), en la CROI 2022.

Un uso más amplio de las pruebas de PCR en los programas de profilaxis preexposición (PrEP) ayudaría a identificar antes las infecciones por el VIH en personas que estén tomando dicha profilaxis, según se informó la pasada semana en la CROI 2022.

En las raras ocasiones en las que, a pesar de la PrEP, se produce la infección por el VIH, la medicación profiláctica puede suprimir la replicación del virus y retrasar la producción de anticuerpos, lo que dificulta el cribado de estas infecciones. El resultado de la demora en el diagnóstico puede desembocar en el desarrollo de virus resistentes a los fármacos, algo que podría limitar las opciones de tratamiento en el futuro.

Actualmente se dispone de más de cuatro años de datos procedentes del estudio HPTN 083, que siguen reflejando que la PrEP inyectada con cabotegravir (administrada cada dos meses) resulta un 66% más eficaz en la prevención de las infecciones por el VIH que la PrEP oral diaria en hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres (GBHSH) y mujeres transexuales. En un periodo de 4,4 años solo se han producido 25 infecciones por el VIH entre las 2.244 personas que tomaban cabotegravir y, en la mayoría de los casos, debido a fallos en la adherencia.

En la conferencia se presentó un análisis detallado de seis casos en los que, posteriormente, se descubrieron mutaciones de resistencia a cabotegravir. En cuatro ocasiones fueron casos que afectaron a personas que se inyectaron la PrEP a tiempo. Otro correspondió a un participante que adquirió el VIH durante el periodo de “inducción” de cinco semanas (en que se tomaba la formulación oral de cabotegravir). El último caso correspondía a una persona que ya tenía el VIH sin diagnosticar en el momento de entrar en el estudio.

Las pruebas de cribado del VIH en el estudio consistieron en una prueba rápida en el punto de atención que, en caso de ser positiva o indeterminada, se confirmó mediante una prueba de anticuerpos/antígenos en el laboratorio. Sin embargo, también se realizaron pruebas retrospectivas utilizando dos ensayos de PCR que pueden detectar el ARN del VIH, lo que significa que pueden detectar la infección por el VIH antes de que se empiecen a fabricar anticuerpos contra el VIH.

Las pruebas realizadas de forma retrospectiva revelaron que, en los seis casos examinados, la primera vez que se pudo detectar el ARN viral fue entre 3 y 20 semanas antes que la prueba rápida de anticuerpos del VIH. Es decir, que el uso de una prueba de ARN para el cribado del VIH habría permitido detectar la infección en cuatro casos antes de que se desarrollaran las mutaciones asociadas a una importante resistencia a los inhibidores de la integrasa, o antes de que se desarrollaran mutaciones adicionales importantes asociadas a la resistencia en los otros dos casos.

Tratamiento con anticuerpos ampliamente neutralizantes: ¿su talón de Aquiles es la resistencia preexistente?

El doctor Boris Juelg (abajo a la izquierda) y la doctora Marina Caskey (abajo a la derecha), en la CROI 2022.

El doctor Boris Juelg (abajo a la izquierda) y la doctora Marina Caskey (abajo a la derecha), en la CROI 2022.

En la CROI 2022 se presentaron datos de dos estudios tempranos, de fase 1, en que personas con el VIH y carga viral detectable recibieron combinaciones de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb, en sus siglas en inglés), en lugar de un tratamiento antirretroviral estándar.

En los dos estudios apenas participaban en total diez personas. Un estudio proporcionó a los participantes que no tomaban tratamiento antirretroviral una combinación de tres anticuerpos (PGDM 1400, PGT 121 y VRC07-523-LS) y, en el otro estudio, dos de acción prolongada (10-1074-LS y 3BNC117-LS). Combinando los resultados de los dos estudios, tres de los participantes fueron capaces de alcanzar y mantener una carga viral indetectable durante varios meses únicamente con el tratamiento con bNAb. Sin embargo, otras seis personas experimentaron inicialmente un descenso de su carga viral, pero luego volvió al nivel inicial transcurridas de dos a cuatro semanas.

En ambos estudios, el factor crucial de predicción del fracaso virológico fue que las personas tuvieran un VIH con resistencia preexistente a uno o más de los bNAb de la combinación que recibieron. Estos resultados sugieren que puede ser necesario realizar pruebas de resistencia para determinar quién puede beneficiarse de este tipo de tratamiento con anticuerpos.

El presidente de la sesión, el profesor Joe Eron, comentó que la actual situación de la terapia con bNAb se asemejaba a los primeros días del tratamiento antirretroviral, en los que la eficacia del mismo solía verse rápidamente comprometida debido a las resistencias virales. Para superar aquella situación, fue necesario desarrollar más fármacos de diferentes familias y es posible que sea preciso hacer algo similar en el caso de los bNAb.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt-VIH)

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