Menos ritonavir para potenciar algunos inhibidores de la proteasa

Xavier Franquet
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Fosamprenavir, darunavir, saquinavir y probablemente atazanavir son los fármacos que podrían beneficiarse de esta estrategia

Los antirretrovirales de la clase de los inhibidores de la proteasa (IP) habitualmente se toman acompañados de una dosis pequeña de ritonavir (Norvir®) que, aprovechando una interacción farmacocinética existente, potencia las concentraciones plasmáticas de estos IP, lo que permite tomar menos cantidad de ellos y sin embargo conseguir niveles más estables y dosificaciones más cómodas, de dos o una vez al día, sin restricciones alimenticias.

Sin embargo, el uso de ritonavir puede acarrear efectos no deseados como problemas gastrointestinales (diarrea, náusea, vómitos), elevación de grasas en sangre (triglicéridos) y en menor medida aumentos de marcadores hepáticos (transaminasas) y otros parámetros de laboratorio. La intensidad de estos efectos se ha relacionado con la dosis. De hecho, ritonavir, que es también un IP y fue desarrollado para tomarse como fármaco principal de una combinación de antirretrovirales, dejó de administrarse a dosis altas (terapéuticas) por su elevada toxicidad. Entonces se tomaba 1200mg diarios repartidos en dos tomas.

Hoy en día, la dosis de ritonavir que se recomienda tomar con los IP es mucho más pequeña y varía dependiendo de qué fármaco se trata. Puede oscilar desde los 400 mg diarios (repartidos en dos tomas) que precisa tipranavir (Aptivus®), hasta los 100 mg diarios (en una sola toma) que bastan para potenciar los niveles de atazanavir (Reyataz®). Esta cantidad podría incluso ser menor en algunos casos, según se ha apuntado ya en ocasiones anteriores y ahora confirman resultados que acaban de presentarse.

En el trancurso del X Taller Internacional sobre Farmacología Clínica de la Terapia del VIH celebrado la semana pasada en Ámsterdam (Países Bajos), un equipo de investigadores liderado por el británico Andrew Hill ha presentado un trabajo que concluye que, en relación al uso de ritonavir, los inhibidores de la proteasa pueden agruparse en dos categorías: aquéllos cuya potenciación depende de la dosis de ritonavir y aquéllos en que el efecto de ritonavir es el mismo independientemente de la dosis. En este caso, encontrar la dosis más pequeña posible que mantenga la eficacia de la estrategia, reduciría la posibilidad de experimentar los efectos no deseados asociados a ritonavir, además de abaratar costes. Según Hill esa dosis podría ser de 50 mg diarios o incluso menos. 

En la práctica, a no ser que se emplee la solución oral de ritonavir, difícilmente puede tomarse una dosis de ritonavir inferior a 100 mg diarios pues las únicas cápsulas de ritonavir comercializadas contienen 100 mg de fármaco.

Para llegar a tal conclusión Hill analizó los resultados de dieciséis estudios de escalado de dosis de ritonavir con IP:

Cuatro ensayos con amprenavir (Agenerase®) o fosamprenavir (Telzir®) en los que se probaron dosis de ritonavir desde 50 a 200 mg dos veces al día.

Uno estudio de cohorte con atazanavir (Reyataz®) y dosis de ritonavir de 100 a 200 mg una vez al día.

Un estudio con darunavir (Prezista®) con dosis de ritonavir de 100 mg al día a 200 mg dos veces al día.

Uno de indinavir (Crixivan®) con dosis de ritonavir de 100 a 400 mg dos veces al día.

Tres de saquinavir (Invirase®) con dosis de ritonavir de 50 mg una vez al día a 400 mg dos veces al día.

Uno de tipranavir (Aptivus®) con dosis de ritonavir de 100 a 200 mg dos veces al día.

Cinco de lopinavir (Kaletra®) con ritonavir de 50 a 266 mg dos veces al día.

Se calculó para cada IP la tasa media geométrica del IP potenciado con dosis más altas frente a dosis más bajas de ritonavir. En el caso de los cinco estudios con lopinavir/ritonavir llevó a cabo un metanálisis de las tasas medias geométricas para calcular el efecto de la dosis de lopinavir frente a la dosis de ritonavir en el área bajo la curva (ABC), la concentración máxima (Cmax), y la concentración mínima (Cmin).

El análisis general mostro que los IP se pueden agrupar en dos categorías: aquellos cuya potenciación depende de la dosis de ritonavir y los que no. Según Hill, indinavir, lopinavir y tipranavir serían dependientes de la dosis de ritonavir, mientras que amprenavir, fosamprenavir, darunavir y saquinavir no lo serían. Este también podría ser el caso de atazanavir, aunque Hill asegura no tener suficientes datos para asegurarlo de forma concluyente.

Estos estudios muestran que son suficientes 50 mg de ritonavir una vez al día para potenciar a saquinavir, o dos veces al día para potenciar a fosamprenavir. Hill advierte, sin embargo que los datos de saquinavir, darunavir y tipranavir provienen en cada caso de un solo estudio, por lo que los resultados deben tomarse con cautela, y que la dosis mínima necesaria para potenciar darunavir y atazanavir sigue sin estar definida, pero podría estar por debajo de los 100 mg.

El metanálisis de lopinavir/ritonavir mostró que el ABC de lopinavir, la Cmax y la Cmin aumentaba proporcionalmente al incrementarse la dosis de ritonavir. Pero el ABC y las Cmax y Cmin de lopinavir no aumentaron de forma proporcional al subir la dosis de lopinavir.

Hill calculó que una dosis de 200/150 mg dos veces al día de lopinavir/ritonavir (un comprimido de Kaletra® (200/50mg) + una cápsula de ritonavir (100mg) ) podía ofrecer un ABC y unas Cmax y Cmin de lopinavir con una variación de entre el 10 y el 20% respecto a la que se consigue con la dosis de 400/100mg (2 comprimidos de Kaletra®) dos veces al día. Hill sugiere que estos hallazgos significan que podría usarse una dosis más alta de ritonavir con una dosis más baja del IP dependiente y conseguir los mismos niveles de fármaco en plasma.

Estos resultados avalan que se siga investigando en esta línea y que se plantee la posibilidad de desarrollar un comprimido de ritonavir de 50 mg. También puede resultar útil de cara al desarrollo de nuevos potenciadores.

Fuente: www.natap.org / Elaboración propia
Referencia:_Hill A, van der Lugt J, M. Boffito M. How much ritonavir is needed to boost protease inhibitors? Systematic review of 16 dose-ranging PK trials. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 15-17, 2009, Amsterdam. Abstract O_07.

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