Esta estrategia podría reducir la incidencia y gravedad de sus efectos secundarios
Efavirenz (Sustiva®; coformulado con tenofovir y emtricitabina en Atripla®) es un medicamento antirretroviral de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido [ITINN]. Aprobado en Europa en 1999, este fármaco se ha convertido en una de las opciones terapéuticas más utilizadas y recomendadas para las personas que empiezan tratamiento por primera vez. Aunque se trata de un medicamento con una potente eficacia antiviral y una cómoda administración -una única toma al día-, los efectos secundarios con los que se asocia pueden dificultar su manejo e, incluso, provocar la interrupción precoz. Efavirenz puede causar efectos neuropsiquiátricos y problemas relacionados con el sueño, entre ellos, mareos, depresión, pesadillas e insomnio. Hasta un 50% de las personas que inician tratamiento por primera vez con este fármaco podrían desarrollar alguno de estos síntomas. Si bien es cierto que, en la mayoría de casos, son leves y normalmente desaparecen tras las primeras semanas bajo terapia, en un reducido número de pacientes estos efectos podrían ser más graves; el uso de efavirenz incluso se ha asociado en algunas personas con pensamientos suicidas.
Algunos estudios han sugerido que estos efectos secundarios están relacionados con los niveles de efavirenz en sangre. Sin embargo, no existen hasta la fecha datos concluyentes que confirmen esta hipótesis. Con todo, un estudio que evaluó varias dosis del fármaco, durante su desarrollo, mostró que la incidencia de efectos secundarios neuropsiquiátricos fue menor en los participantes que tomaron dosis de 200 ó 400mg que en aquéllos que recibieron la dosis estándar de 600mg al día.
Otros ensayos han intentado también averiguar el mecanismo por el que efavirenz causa efectos secundarios neuropsiquiátricos. Por ejemplo, un pequeño estudio reciente halló que la dosis de efavirenz podría reducirse de forma segura de 600mg diarios a 200mg al día en personas con una mutación genética (G516T) que provoca altas concentraciones del fármaco y, como consecuencia, un mayor riesgo de padecer efectos secundarios (véase La Noticia del Día 17/03/2009).
En un estudio español, cuyos resultados se han publicado en la edición de 4 de agosto de Annals of Internal Medicine, un equipo de investigadores del Hospital Virgen del Rocío en Sevilla y de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas quiso evaluar si el incrementar de forma gradual la dosis de efavirenz durante las dos primeras semanas de tratamiento podría reducir la incidencia y la gravedad de sus efectos secundarios. Esta estrategia de inducción con dosis bajas de un fármaco, de hecho, ya se utiliza con el mismo fin con otro medicamento de la misma clase que efavirenz: nevirapina (Viramune®). Sabemos que, durante las primeras semanas de tratamiento con la mayoría de los fármacos antirretrovirales, los niveles de fármaco son elevados hasta que el cuerpo se habitúa a metabolizarlos. Son precisamente estos niveles elevados de fármaco iniciales los responsables de muchos de los efectos secundarios transitorios.
El equipo de investigadores diseñó un estudio prospectivo, de distribución aleatoria y a doble ciego, en el que participaron 114 personas con VIH que iniciaron tratamiento por primera vez entre 2006 y 2008. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos: uno recibió desde el principio la dosis estándar de efavirenz de 600mg una vez al día (n= 54), y el otro (n= 60) comenzó con una dosis de 200mg entre los días 1 y 6 (ambos inclusive); a continuación, la dosis se aumentó a 400mg entre los días 7 y 13 (ambos inclusive); y finalmente, a partir del día 14, la dosis pasó a ser la estándar de 600mg. En ambos grupos, efavirenz se acompañó de tenofovir y emtricitabina (Truvada®) o de abacavir y lamivudina (Kivexa®), u otra combinación de otros dos análogos de nucleósido.
Se analizaron la seguridad y la eficacia de las dos estrategias de tratamiento durante un período de seis meses; los pacientes fueron evaluados en el momento de entrada al estudio y en las semanas 1, 2, 4, 12 y 24. Además, para evaluar la frecuencia e intensidad de los efectos secundarios neuropsiquiátricos asociados a efavirenz, se pidió a los participantes que respondieran a dos cuestionarios los días 0, 7, 14 y 30.
El estudio también analizó la eficacia virológica de las dos estrategias terapéuticas y los niveles en plasma de efavirenz en un subgrupo de pacientes.
En total, un 55% de los participantes desarrolló trastornos neuropsiquiátricos o de sueño durante los primeros seis días de tratamiento con efavirenz. Sin embargo, la proporción fue más elevada en los pacientes del grupo que tomaron la dosis completa (66%) que en los que recibieron la dosis gradual (47%; p= 0,04). En estos primeros seis días, los participantes que tomaron la dosis más baja de efavirenz tuvieron menos probabilidades que los que recibieron la dosis completa de sufrir mareos (33% frente a 66%; p= 0,001); de sentirse como borrachos o resacosos (21% frente a 46%; p= 0,008); de tener problemas de concentración (9% frente a 23%, p= 0,038) y alucinaciones (0% frente a 6%; p= 0,056).
Sin embargo, durante la segunda semana bajo terapia, en la que los participantes del grupo de dosis gradual pasaron a tomar 400mg, se observaron en ambos brazos del estudio tasas similares de efectos secundarios asociados a efavirenz (un 49% en los participantes que tomaron 400mg y un 58% en los que recibieron la dosis completa), aunque éstos tendieron a ser menos graves en las personas del grupo de dosis gradual.
Cuatros semanas después del inicio del tratamiento con efavirenz, cuando los participantes de ambos grupos ya estaban tomando la dosis completa de 600mg, un 52% de los pacientes todavía tenía efectos secundarios que afectaban al sistema nervioso central y, como consecuencia de éstos, un 7% interrumpió el tratamiento.
Por lo que respecta a la eficacia virológica, los investigadores observaron tasas similares de carga viral indetectable en los dos grupos de pacientes en los diferentes momentos de análisis del estudio. El mismo resultado se observó cuando se restringió el análisis a los participantes que tenían una carga viral basal elevada, es decir, por encima de 100.000 copias/mL.
En dos personas del grupo de dosis gradual y en cuatro del de dosis completa se produjo un aumento sostenido de la carga viral. Los investigadores hallaron una asociación significativa entre una baja adhesión y fracaso virológico. Por otro lado, los aumentos en el recuento de linfocitos T-CD4 fueron similares en ambos grupos.
El análisis de los niveles en plasma de efavirenz en un subgrupo de participantes evidenció que éstos fueron más bajos en el grupo de dosis gradual que en el grupo de dosis completa durante las dos primeras semanas (p= 0,047). Sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles en plasma 30 días después de iniciar el tratamiento.
En sus conclusiones, los investigadores reconocen que el estudio no fue suficientemente grande como para detectar una diferencia significativa en la incidencia de los efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento en la segunda y tercera semanas del estudio. Además, el tamaño de la muestra tampoco tuvo suficiente poder estadístico para determinar si la estrategia de dosis gradual era capaz de inhibir la replicación del VIH de la misma forma que la dosis estándar de 600mg. A la semana 24, un 96% de los participantes del grupo de dosis completa tenía la carga viral indetectable en comparación con un 87% de los del grupo de dosis gradual. En este sentido, tal como señalan los autores, sería necesario un ensayo clínico mucho más grande, diseñado para mostrar la no inferioridad de la estrategia de inducción con dosis baja de efavirenz respecto a la dosis estándar.
Pese a lo interesante de la estrategia de dosificación gradual de efavirenz, en la práctica clínica, esta estrategia podría no ser una buena opción en términos de respuesta virológica en aquellos pacientes muy inmunodeprimidos que necesitan iniciar tratamiento y que presentan cepas del VIH con mutaciones de resistencia primaria a los no análogos de nucleósido. En muchos de estos casos, la urgencia del comienzo del tratamiento hace que los clínicos no puedan esperar el resultado del test de resistencia genotípica que les permita seleccionar los medicamentos que conformarán el régimen de inicio.
En cualquier caso, los prometedores resultados de este ensayo deberían servir de acicate para seguir investigando una estrategia terapéutica que serviría para que muchas personas con VIH pudieran tener un comienzo de tratamiento más llevadero con uno de los fármacos antirretrovirales más prescritos como terapia de inicio.
Fuente: Elaboración propia / aidsmap.
Referencia: Gutiérrez-Valencia A, López-Cortés LF, Viciana P, et al. Stepped-dose vs full-dose efavirenz for HIV infection and neuropsychiatric adverse events. Annals of Internal Medicine. 2009; 151: 1-9.
