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  1. Actualización en Tratamientos

Noticias del Encuentro del Hígado - AASLD 2016

Esta edición del boletín infohep.org se centra en las noticias procedentes del Encuentro del Hígado, organizado por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD), que tuvo lugar en la ciudad de Boston (EE UU), entre el 11 y el 15 de noviembre de 2016. Los temas seleccionados en este boletín son:

Nuevas combinaciones pangenotípicas

Stefan Zeuzem, en su intervención en AASLD 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Stefan Zeuzem, en su intervención en AASLD 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

En el horizonte empieza a perfilarse la posibilidad de disponer de combinaciones de fármacos para tratar cada uno de los genotipos del virus de la hepatitis C (VHC) con unas tasas de éxito similares.

Una nueva combinación de antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) diseñada para tratar todos los genotipos del VHC consiguió curar al 99% de las personas con los genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 y, en otro estudio, curó a entre el 91 y el 96% de las personas con el genotipo 3 del virus. Glecaprevir y pibrentasvir (G/P) son dos medicamentos desarrollados por la compañía Abbvie para ofrecer un régimen combinado en un único comprimido de una toma diaria que puede administrarse sin ribavirina. Los dos fármacos de la combinación presentan una elevada actividad frente a todos los genotipos del virus de la hepatitis C.

En el Encuentro del Hígado se presentaron los resultados de tres estudios de fase 3 donde se probó la administración de glecaprevir y pibrentasvir:

  • ENDURANCE-1 probó la combinación en personas sin cirrosis que tenían el genotipo 1 del VHC. Los participantes recibieron la combinación durante ocho o doce semanas. Los resultados del análisis revelaron que el 99% de los participantes en ambos brazos del estudio alcanzaron respuesta virológica sostenida a las 12 semanas de finalizar el tratamiento (RVS12).
  • ENDURANCE-2 probó la combinación en personas con y sin experiencia en tratamientos infectadas por el genotipo 2 del VHC. El estudio reveló que el 99% de los participantes alcanzaron RVS12.
  • ENDURANCE-4 probó la combinación en personas con y sin experiencia en tratamientos infectadas por los genotipos 4, 5 o 6 y sin cirrosis hepática. El estudio reveló que el 99% de los participantes alcanzaron RVS12.

En el estudio SURVEYOR-II, un ensayo de fase 2 en el que se probaron distintas duraciones de tratamiento, la combinación experimental curó a entre el 91 y el 96% de las personas con experiencia en tratamientos y/o pacientes con cirrosis hepática (para más detalles, véase la noticia Genotipo 3 de la hepatitis C, más adelante).

A partir de estos resultados, se presentará la solicitud para la autorización de la comercialización de un comprimido que coformula glecaprevir y pibrentasvir antes de finales de este año en EE UU y, a principios de 2017, en la Unión Europea y Japón. Es probable que reciba la aprobación en 2017.

Gilead Sciences presentó los resultados de varios estudios de fase 3 que probaron el régimen triple compuesto por sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir.

Sofosbuvir y velpatasvir ya están disponibles en un comprimido combinado, Epclusa, que recibió la aprobación de comercialización este mismo año en EE UU y la Unión Europea. Voxilaprevir es un inhibidor de la proteasa que presenta actividad frente a todos los genotipos del VHC. Los estudios de fase 3 probaron una combinación de los tres fármacos, administrados en un único comprimido una vez al día.

Los resultados de los estudios demostraron que:

  • El tratamiento frente al genotipo 1a con el régimen triple durante ocho semanas obtuvo unos resultados inferiores a doce semanas de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir. En lo que respecta al resto de los genotipos no se apreciaron diferencias entre el régimen triple y el dual. Las tasas de respuesta sostenida para el régimen triple fueron del 92% para el genotipo 1a, del 97% para el 1b, del 97% para el genotipo 2, del 99% para el genotipo 3, del 92% para el genotipo 4, del 94% para el genotipo 5 y del 100% para el genotipo 6. Todos los genotipos presentaron tasas de RVS en el rango del 97-100% con el régimen dual.
  • En lo que respecta a personas, el genotipo 3, el estudio POLARIS-3 registró unos tasas de RVS12 del 96% tanto en el brazo de ocho semanas con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir como en el de doce semanas con sofosbuvir/velpatasvir.
  • En el caso de personas con genotipos 1-4 que no se habían curado de la hepatitis C con anterioridad tras un tratamiento con regímenes formados por DAA, el régimen triple curó al 97% de las personas frente al 90% de las que recibieron sofosbuvir/velpatasvir. Este estudio reveló que el régimen triple fue superior a la terapia dual. La diferencia en la eficacia resultó más pronunciada en el caso de personas con cirrosis hepática y, en este estudio, el régimen triple fue más eficaz que el régimen dual en personas con el genotipo 1a.
  • En el caso de personas con experiencia previa con ledipasvir, daclatasvir u ombitasvir (parte del régimen 3D de AbbVie), la terapia triple curó al 96% de las personas con los genotipos 1-4.

Gilead Sciences tiene previsto conseguir la aprobación para comercializar la combinación en EE UU a finales de 2016 y, poco después, también en la Unión Europea.

La compañía Merck está evaluando una coformulación en dosis fija de una toma diaria compuesta por su inhibidor de la proteasa ya aprobado grazoprevir (coformulado con elbasvir en Zepatier), MK-3682, un inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleótido en fase de investigación  y el inhibidor del complejo de replicación NS5A de segunda generación ruzasvir (conocido anteriormente como MK-8408). La combinación presenta actividad frente a todos los genotipos del VHC.

Los estudios de fase 2 presentados en el Encuentro del Hígado evidenciaron que:

  • La combinación tuvo una elevada eficacia administrada durante ocho, doce o dieciséis semanas para el tratamiento de los genotipos 1, 2 o 3 del VHC. Las tasas de RVS12 se situaron entre el 86 y el 100% según la duración del tratamiento.
  • Un régimen de dieciséis semanas al que se añadió ribavirina presentó una elevada eficacia en personas que habían experimentado fracaso del tratamiento con el régimen de ocho semanas.
  • La combinación MK-3682/grazoprevir/ruzasvir más ribavirina durante dieciséis semanas o sin ribavirina durante 24 semanas resultó muy eficaz en personas que habían experimentado un fracaso del tratamiento con sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) o grazoprevir/elbasvir (Zepatier).

Enlaces relacionados:

Puedes leer la noticia “AbbVie pangenotypic combination cures 98% or above across genotypes” en infohep.org

Puedes leer la noticia “8-week triple DAA combo cures most people with genotype 1-6 hepatitis C” en infohep.org

Puedes leer la noticia “Grazoprevir triple regimen demonstrates high cure rates, even for hard-to-treat patients” en infohep.org

Genotipo 3 de la hepatitis C

Graham Foster, en su intervención en AASLD 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Graham Foster, en su intervención en AASLD 2016. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Las personas infectadas por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C corren un mayor riesgo de desarrollar fibrosis hepática avanzada o carcinoma hepatocelular que las personas infectadas por otros genotipos del virus. Además, las personas con experiencia previa en tratamientos disponen de menos opciones de tratamiento sin interferón que las existentes para otros genotipos.

El profesor Graham Foster de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido) calificó a las personas infectadas por el genotipo 3 con experiencia en tratamientos como “las más difíciles de las más difíciles”. Los regímenes de tratamiento aprobados actualmente para este genotipo incluyen sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) más ribavirina durante doce semanas o sofosbuvir/daclatasvir (Daklinza) más ribavirina durante doce o 24 semanas. Sin embargo, hasta hace poco el uso de combinaciones de antivirales de acción directa con interferón perfilado seguía considerándose una opción para esta infección tan complicada de tratar.

En el Encuentro del Hígado se presentaron tres estudios que evidenciaron que el genotipo 3 puede tratarse con éxito en la inmensa mayoría de las personas empleando combinaciones de nuevos fármacos. Las personas con experiencia en tratamientos y las que padecen cirrosis hepática presentaron tasas de curación similares a las observadas en las personas naive infectadas por otros genotipos.

Un régimen triple compuesto por grazoprevir/elbasvir (Zepatier) y sofosbuvir (Sovaldi) sin ribavirina consiguió curar al 96% de las personas sin experiencia previa en tratamientos y al 97% de las personas con experiencia en tratamientos infectadas por el genotipo 3 del VHC y con cirrosis hepática. Estas tasas son comparables a las observadas en otros grupos de pacientes más fáciles de tratar, según los resultados procedentes del estudio C-ISLE.

La combinación pangenotípica glecaprevir y pibrentasvir (de Abbvie) consiguió curar a casi todos los pacientes más difíciles de tratar infectados por el genotipo 3 (los que tenían cirrosis y/o experiencia previa en tratamientos) en un ensayo de fase 2. El estudio reveló que, en función de la duración del tratamiento, entre el 91 y el 96% de los participantes se curaron. En este estudio todos los casos de fracaso del tratamiento se produjeron en personas que presentaban una carga viral basal muy elevada.

El régimen triple de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (de Gilead Sciences) presentó una elevada eficacia en personas infectadas por el genotipo 3 del VHC con cirrosis compensada, consiguiendo curar al 96% de los participantes en el estudio POLARIS-3. La combinación también curó al 99% de las personas infectadas por este genotipo en el estudio POLARIS-2 y al 94% de los pacientes con este genotipo y experiencia previa en tratamientos con DAA en el estudio POLARIS-4.

Todas estas combinaciones pueden administrarse sin ribavirina, lo que ofrece la posibilidad de un tratamiento sin interferón y sin ribavirina para las personas infectadas por el genotipo 3 del VHC.

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Los resultados del tratamiento en entornos reales son comparables a los mejores resultados en los ensayos clínicos

El tratamiento con antivirales de acción directa (DAA) está consiguiendo unas tasas de curación de la hepatitis C en las clínicas similares a las observadas en los ensayos clínicos y no parecen existir grandes diferencias entre los regímenes de tratamiento, según los resultados de un estudio poblacional de gran tamaño presentado en el Encuentro del Hígado.

Los ensayos clínicos tienden a ofrecer el resultado de la eficacia de los nuevos fármacos en el mejor escenario posible. Las personas que participan en los ensayos clínicos son elegidas de forma cuidadosa de entre unas poblaciones que ya están siendo atendidas en las clínicas (es decir que, por definición, constituyen grupos de pacientes con una elevada motivación). Además, los participantes en los ensayos clínicos suponen un gasto económico para su inscripción y seguimiento, por lo que son monitorizados de forma cuidadosa y –al contrario de lo que sucede si no se accede a los tratamientos a través de ensayos clínicos- las personas reciben tratamiento gratuito, lo que maximiza el incentivo para seguir acudiendo a los servicios de atención. Todos estos factores tienden a promover unos mejores resultados en las poblaciones de los ensayos clínicos que en las posteriores poblaciones clínicas “en un entorno real”.

Una revisión de la Cohorte de Asuntos de los Veteranos (compuesta por veteranos militares que reciben atención médica a través de las clínicas de Asuntos de los Veteranos [VA] en EE UU) comprobó que las personas que reciben tratamiento con DAA en estos hospitales presentan unas tasas de curación de la hepatitis C similares a las observadas en los ensayos clínicos de las combinaciones farmacológicas usadas actualmente de forma generalizada.

Las tasas de curación fueron mayores en personas con el genotipo 1 del VHC, así como en las personas con los genotipos 2 y 3 sin cirrosis hepática. El estudio también descubrió que un ciclo de tratamiento de ocho semanas con sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) -para las personas elegibles para dicho tratamiento- fue igual de eficaz que una tanda de doce semanas en el caso de personas no elegibles.

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Escalado del tratamiento y el continuo de atención

Si se dispusiera de suficiente dinero para pagar los antivirales de acción directa, la organización Asuntos de Veteranos de EE UU (VA) podría curar de la hepatitis C en un plazo de tres años a la mayor parte de los militares veteranos que atiende y ya ha demostrado que cuenta con la capacidad de poner en tratamiento a casi 7000 personas en un único mes, según afirmó George Ioannou, de la universidad de Washington en Seattle en el transcurso del Encuentro del Hígado.

Los datos procedentes de Australia presentados en la conferencia reflejaron lo que sucede cuando un sistema sanitario de gran tamaño empieza a escalar la provisión de tratamiento. Desde marzo de 2016, se estima que 26.000 personas han iniciado un tratamiento con DAA en Australia, según una investigación llevada a cabo por científicos del Instituto Kirby, en la Universidad de Nueva Gales del Sur. Se calcula que casi dos terceras partes de las personas con hepatitis C y cirrosis ya han sido curadas.

A pesar de que estas tasas de inicio de tratamiento son impresionantes, la erradicación de la hepatitis C (o incluso sólo la prevención de un aumento de la morbilidad y mortalidad relacionada con problemas hepáticos) requerirá realizar unas sustanciales mejoras en las tasas de realización de pruebas y en la vinculación a la atención médica de la hepatitis C. Aún existen grandes déficits generalizados en los servicios de cribado y vinculación a la atención de la hepatitis C en EE UU, algo que amenaza con dejar a una gran proporción de la población del baby boom sin tratar su hepatitis C, según plantearon varias presentaciones en el Encuentro del Hígado.

Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EE UU adoptaron el enfoque basado en la cohorte de nacimiento  para el cribado de la hepatitis C debido a la elevada prevalencia del VHC entre los miembros de la generación del baby boom en ese país y al coste-efectividad de realizar el cribado en una población de mayor edad. Se calcula que tres cuartas partes de todos los casos de hepatitis C crónica en EE UU afectan a personas de la generación del baby boom, y las personas de mayor edad infectadas hace varias décadas corren un mayor riesgo de sufrir complicaciones debido a un daño hepático avanzado.

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Cáncer hepático en personas tratadas con antivirales de acción directa

La hepatitis C puede curarse con un tratamiento compuesto por antivirales de acción directa (DAA), pero la eliminación de la infección no siempre mejora la salud del hígado lo suficiente como para prevenir el desarrollo de cáncer hepático. Además, existen pruebas que demuestran que las personas con cirrosis que recibieron tratamiento con anterioridad por el cáncer hepático presentan una elevada tasa de recurrencia de dicha dolencia. Dos estudios, llevados a cabo en Italia y España han descubierto que aproximadamente el 30% de las personas tratadas con anterioridad de cáncer hepático experimentaron una recurrencia de dicho cáncer dentro de una mediana de seis meses tras finalizar el tratamiento de la hepatitis C. Los dos grupos de investigadores consideraron que la tasa de recurrencia de cáncer en sus pacientes era inusual y advirtieron a los médicos que estuvieran atentos a la posible recurrencia del cáncer hepático.

Dos estudios que investigaban el riesgo de cáncer hepático y presentados en el Encuentro del Hígado han demostrado que el riesgo de sufrir este cáncer no se ve incrementado en el caso de personas curadas de la hepatitis C tras un curso de tratamiento con DAA.

Sin embargo, un equipo de investigadores italiano descubrió que la las personas que desarrollaron cáncer hepático durante el tratamiento antiviral o poco después de finalizarlo fueron más propensas a desarrollar una forma agresiva de esta dolencia, debido quizás a los cambios producidos en el control inmunológico del hígado como resultado del tratamiento.

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Tratamiento de la hepatitis B

Imagen: Gilead Sciences

Imagen: Gilead Sciences

Tenofovir alafenamida (TAF), un nuevo profármaco que permite una dosificación más baja, iguala a la vieja formulación de tenofovir de disoproxil fumarato (TDF) en lo que se refiere a la actividad antiviral frente al virus de la hepatitis B, pero provoca una menor pérdida de densidad mineral ósea, según un estudio presentado en el Encuentro del Hígado celebrado en Boston. La pasada semana, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) aprobó el uso de TAF de forma autónoma en el tratamiento de la hepatitis B y un comité de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) hizo pública una opinión positiva sobre este fármaco.

TAF es una nueva formulación profármaco que permite conseguir niveles elevados del medicamento activo (tenofovir difosfato) en los hepatocitos y las células-T CD4, empleando una dosis inferior a la de TDF. Esto significa menores concentraciones en sangre y menor exposición al fármaco para los riñones, huesos y otros órganos y tejidos del organismo.

La pasada semana la FDA aprobó Vemlidy (TAF 25mg), permitiendo su uso en el tratamiento  de la hepatitis B en personas con enfermedad hepática compensada. El Comité de Productos Médicos para Uso Humano de la EMA también hizo pública una opinión positiva sobre la solicitud de Gilead para que se autorice su comercialización.

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Fármacos genéricos para el tratamiento de la hepatitis C

El uso de versiones genéricas de los antivirales de acción directa consiguió unas tasas elevadas de curación en personas que consiguieron estos fármacos a través de tres clubs de compradores, lo que indica que los productos genéricos son efectivos, según concluyeron tres presentaciones realizadas en el curso del Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica de la Infección por el VIH (HIV Glasgow), que tuvo lugar el pasado mes de octubre.

Las versiones genéricas de los DAA se fabrican en la India bajo licencia voluntaria de Gilead Sciences y también los elaboran otras compañías de ese país que no tienen la licencia, además de otras situadas en otros países como Bangladesh donde no existen patentes de estos productos. La falta de protección de las patentes permite que los fabricantes genéricos elaboren sus propias versiones de los fármacos. En muchos países, es legal importar medicamentos para el uso personal simplemente solicitándolos por internet. Sin embargo, en otras naciones la importación de los fármacos genéricos está prohibida o restringida a los que puedan introducir por aduanas las personas para uso personal.

Se habían expresado preocupaciones acerca de si las personas que estaban comprando las versiones genéricas de los DAA no estuvieran en realidad en recibiendo fármacos efectivos y de alta calidad. Los estudios presentados el pasado mes se realizaron en una población en la cual todos los fármacos comprados online fueron sometidos a análisis para determinar los componentes activos. En este estudio no se descubrió ningún caso en el que las personas recibieran comprimidos inactivos.

Los tres estudios fueron llevados a cabo entre usuarios de clubs de compradores de Australia, el sudeste asiático y Europa del Este. Las combinaciones de fármacos empleadas fueron sofosbuvir/ribavirina, sofosbuvir/daclatasvir y sofosbuvir/ledipasvir. Las tasas de curación con estos regímenes estuvieron entre el 81 y el 100%, pero los estudios revelaron de forma constante unas menores tasas de curación (por debajo del 80%) entre las personas infectadas por el genotipo 3 del virus. Las cohortes fueron demasiado pequeñas como para encontrar ninguna diferencia entre los regímenes de medicamentos o cómo la presencia de cirrosis hepática condiciona dicha respuesta. Los estudios contaron con datos procedentes de 888 personas, de las cuales no todas completaron el tratamiento o no acudieron a la visita de seguimiento a las doce semanas de su finalización.

Recientemente, la alianza mundial por la hepatitis organizó un webinario sobre el tema de los fármacos genéricos contra la hepatitis C. Puedes ver el webinario en YouTube y consultar en pdf las presentaciones realizadas en el webinario.

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