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  1. Actualización en Tratamientos

El uso mixto de correceptores por parte del VIH está relacionado con un menor recuento de células CD4 que el uso del CXCR4

Los pacientes con gran experiencia en fármacos antirretrovirales tienen una alta proporción de cepas virales que pueden emplear dos tipos de receptores de quimioquina para infectar las células, según un estudio publicado en la edición del 15 de febrero de Clinical Infectious Diseases.

El grupo de investigadores, dirigidos por Timothy J. Wilkin de la Facultad de Medicina Weill-Cornell, Nueva York (EE UU), también descubrió que las personas con VIH que emplea ambos receptores (conocido como virus con tropismo dual) tuvieron recuentos de células CD4 menores que las personas cuyo virus emplea el receptor CXCR4 (el tipo viral asociado con un mayor riesgo de progresión de la infección). Los hallazgos dan más peso a la necesidad de probar el uso del correceptor en pacientes que pueden ser elegibles para tomar el inhibidor del correceptor de quimiocina, maraviroc, actualmente en desarrollo.

 

Para infectar las células, el VIH en primer lugar se une al receptor CD4 y a continuación a uno de dos correceptores, los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4. Por lo general, estos receptores son dianas para las sustancias que activan los glóbulos blancos en respuesta a la inflamación. El VIH que puede emplear el CCR5 tiende a predominar en las primeras etapas de la infección, mientras que la presencia de virus que pueden emplear CXCR4, conocidos como virus inductores de sincitios, ha sido relacionada con un mayor riesgo de progresión a SIDA y muerte.

Actualmente, se encuentran en fase de ensayos clínicos nuevos potenciales tratamientos antirretrovirales que bloquean los receptores de quimiocina con la esperanza de prevenir la entrada de VIH en las células. El estudio aquí descrito era parte de un ensayo del inhibidor del CCR5, vicriviroc, en pacientes con mucha experiencia en tratamientos.

El grupo de investigadores escribe: "Con su novedoso mecanismo de acción, los inhibidores del CCR5 deberían tener actividad antirretroviral en pacientes con VIH-1 con una viremia incontrolada y pocas opciones de tratamiento (por ejemplo, pacientes con virus multirresistente a los fármacos)". Sin embargo, señalan los autores, es más probable que estos compuestos sean eficaces si la persona está infectada sólo por el virus que emplea CCR5. Por ello, el equipo realizó pruebas para conocer las cepas virales de todos los participantes examinados para un estudio de Fase IIb de vicriviroc (estudio ACTG A5211) para determinar si sus cepas virales empleaban sólo CCR5, sólo CXCR4 o ambos receptores para infectar las células.

De las 391 personas de las que se dispuso de resultados, Wilkin y su equipo de colegas informaron que el 50% tenía una cepa del virus que empleaba sólo CCR5, el 46% tenía una población viral mixta o con "tropismo dual", mientras que sólo el 4% tenía virus que empleaban sólo el receptor CXCR4. Un análisis de otros factores descubrió que las personas con cepas virales con tropismo dual tenían menores recuentos de células CD4 que aquellas que empleaban sólo CCR5 o CXCR4 (103 células/mm3 frente a 170 y 161 células/mm3 respectivamente, p<0,001).

Los participantes que tenían cepas virales que sólo empleaban CCR5 fueron elegibles para participar a continuación en el ensayo del fármaco. Sin embargo, de las 118 personas que fueron elegibles para entrar en el estudio, el 10% tuvo una cepa con tropismo dual en el momento de entrar en el estudio (un intervalo mediano de 37 días). Los autores afirman que creen que este indicio de cambio en el tropismo es más probable que refleje la variabilidad del ensayo de correceptor Trofile empleado en el estudio que la velocidad a la cual el tropismo puede cambiar en una población con experiencia en tratamiento.

Las cepas virales con tropismo dual se encuentran con más frecuencia en pacientes con experiencia en tratamiento y se ha sugerido que las cepas que emplean CXCR4 pueden desarrollarse debido al tratamiento antirretroviral. Además, los autores sugieren que la peor prognosis asociada a las cepas virales que emplean CXCR4 puede deberse, de hecho, al desarrollo de cepas con tropismo dual.

En un comentario que acompaña al artículo, Thomas Melby de Trimeris, la compañía que desarrolló el inhibidor de la entrada del VIH enfuvirtida (Fuzeon), está de acuerdo y señala la existencia de una tendencia hacia una frecuencia creciente de virus con tropismo dual a mayor experiencia en tratamiento. Señala la alta prevalencia de virus con tropismo dual en los estudios de enfuvirtida TORO 1 y 2, que también inscribieron a pacientes con mucha experiencia en tratamientos, y una relación entre el virus con tropismo dual y los menores recuentos de células CD4 similar a la encontrada en el ACTG A5211. Sugiere que la peor prognosis relacionada con virus que inducen sincitios quizá se deba en realidad a la presencia de virus con tropismo dual: "Una maraña de asaltos por parte de cápsides virales que emplean tanto CCR5 como CXCR4".

Thomas Melby continúa sugiriendo que el virus con tropismo dual puede ser más destructivo para la población de células CD4 que el virus con tropismo CXCR4 debido a su capacidad de infectar un rango más amplio de células dianas que cualquiera de los virus con un único tropismo.

Sin embargo, el análisis de los estudios TORO y ACTG A5211 no descubrió ninguna relación entre el virus con tropismo dual y una mayor carga viral, como cabría esperar si esta hipótesis es cierta. Pero Melby argumenta que esto puede explicarse por la mayor sensibilidad del ensayo de correceptor Trofile empleado en los estudios en comparación con la investigación previa, empleando ensayos más antiguos, que sugerían la existencia de una relación. El ensayo puede estar captando con una mayor anticipación el cambio a virus con tropismo dual con un mayor recuento de células CD4, sugiere.

El grupo de investigadores ACTG A5211 señala que incluso a recuentos de células CD4 relativamente altos, se descubrió una proporción de pacientes sorprendentemente grande que tenían virus con tropismo dual o que empleaban CXCR4: 45% en el rango de 200-350 células/mm3 y 29% en aquellos con recuentos de células CD4 superiores a 350 células/mm3.

Así, el grupo de investigadores sugiere que "la valoración del uso del correceptor puede constituir un determinante crítico de elegibilidad para tratamiento con los inhibidores del receptor CCR5 y CXCR4 actualmente en fase de desarrollo clínico", señalando que, por consiguiente, pueden necesitarse pruebas especializadas antes de iniciar tratamiento con un fármaco que bloquee el receptor de la quimiocina. "El recuento de células CD4 sólo no puede predecir de forma fiable el uso de correceptor", señalan.

Los autores no discuten las implicaciones del virus con tropismo dual en la respuesta a los antagonistas del CCR5. Sin embargo, un reciente estudio de maraviroc en pacientes con mucha experiencia en tratamiento con bajo recuento de células CD4 que tenían virus con tropismo dual o que empleaban CXCR4 ha demostrado que aunque no se aprecia una mejora de la supresión de la carga viral por la adición de maraviroc a un nuevo régimen, las respuestas de las células CD4 fueron significativamente mejores en los pacientes tratados con maraviroc.

Referencias: Melby T. HIV coreceptor use in heavily treatment-experienced patients: does it take two to tangle?. Clin Infect Dis 44: 596 – 598, 2007.

Wilkin TJ et al. HIV type 1 chemokine coreceptor use among antiretroviral-experienced patients screened for a clinical trial of a CCR5 inhibitor: AIDS Clinical Trial Group A5211. Clin Infect Dis 44: 591 – 595, 2007.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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